血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、可溶性髓細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1及白細(xì)胞介素-6對老年早發(fā)性腦卒中相關(guān)性肺炎的診斷價(jià)值

謝 娟， 張 山， 李 梁， 王燕慧， 陶應(yīng)敏

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，上海 200240

腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見病和多發(fā)病，它影響全身多系統(tǒng)器官功能。在老年卒中患者中肺炎最為常見[1-2]。Hiker等[1]將此命名為卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)，72 h內(nèi)發(fā)生的SAP被稱為早發(fā)性卒中相關(guān)性肺炎(EOP)。EOP是卒中患者病情加重和死亡的主要原因之一，提高EOP診治水平，對改善卒中患者預(yù)后具有重要意義。由于卒中患者昏迷、反應(yīng)性差、床旁胸片不易發(fā)現(xiàn)病灶等因素，EOP患者臨床早期診斷較困難[2]。因此迫切需要尋找一些既靈敏又特異的生物學(xué)指標(biāo)早期確診EOP。

近年來，血清降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、可溶性髓細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)作為重要的炎癥標(biāo)志物，對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)、膿毒癥等的臨床診治具有重要意義[3-5]，但對EOP診斷價(jià)值研究鮮有報(bào)道。因此，本研究在入院2 h、24 h、48 h對卒中患者連續(xù)檢測血清PCT、CRP、sTREM-1及IL-6含量，分析血清炎癥標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化趨勢，探討上述炎癥標(biāo)志物對EOP早期診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2016年12月上海市第五人民醫(yī)院老年科收治住院的急性腦卒中患者為研究對象。急性腦卒中診斷參照1995年第四屆全國腦血管會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，均在卒中發(fā)病后72 h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者24 h內(nèi)出院或死亡；(2)入院時(shí)腦死亡或心跳停搏；(3)入院時(shí)氣管分泌物、痰涂片染色或培養(yǎng)呈陽性，或胸片表明已患有肺炎。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性腦卒中患者共536例，其中男性312例，女性224例，年齡65～96歲，平均(75.41±9.36)歲。以腦卒中患者中未發(fā)生肺感染的患者作為對照組。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：急性卒中患者出現(xiàn)下列2項(xiàng)以上臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果。(1)發(fā)熱(體溫>38℃)；(2)呼吸道膿性分泌物；(3)新出現(xiàn)低氧血癥(PaO2<70 mmHg或比患者基礎(chǔ)氧分壓降低10 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；(4)細(xì)菌涂片或痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；(5)白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10.0×109/L；(6)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部有新的滲出病變(胸部CT或胸片)。EOP診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性卒中72 h內(nèi)發(fā)生的SAP。

1.3 資料收集及指標(biāo)檢測 記錄研究對象的年齡、性別、住院天數(shù)和轉(zhuǎn)歸。入院24 h內(nèi)測定血常規(guī)、體溫，進(jìn)行血?dú)夥治?、胸片檢查及支氣管吸引物培養(yǎng)，入院2 h、24 h、48 h分別采集血標(biāo)本檢測PCT、sTREM-1、CRP和IL-6含量，并進(jìn)行CPIS評分(根據(jù)Luna等[6]制定的簡化CPIS表)。PCT采用半定量固相免疫法測定，CRP采用濁度免疫法檢測，sTREM-1采用固相ELISA法定量檢測，IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

2 結(jié) 果

2.1 患者人口學(xué)特征及基線資料 536例急性卒中患者中153例診斷為EOP，EOP發(fā)生率為28.54%。結(jié)果(表1)表明：EOP組與非EOP組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但EOP組患者住院時(shí)間更長，28 d死亡患者比例更高(P< 0.05)；住院24 h，EOP組患者血清PCT、CRP、sTREM-1、IL-6及CPIS評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)EOP患者炎癥指標(biāo)及CPIS評分的比較 結(jié)果(表2)表明：153例EOP患者中PCT、sTREM-1在24 h達(dá)到最高，48 h出現(xiàn)一定幅度的下降；IL-6在2 h達(dá)到高峰，隨著時(shí)間的推移不斷降低；CRP在入院24 h顯著升高，48 h仍維持高點(diǎn)；CPIS評分在24 h、48 h逐漸升高。各指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 各組患者人口學(xué)特征及基線資料的比較

表2 不同時(shí)間點(diǎn)EOP患者炎癥指標(biāo)及CPIS評分的比較

2.3 不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)對EOP的診斷效能 結(jié)果(表3、圖1)表明：入院2 h，IL-6的診斷效能最好，AUC達(dá)0.930；入院24 h，sTREM-1、PCT的診斷效能較好，AUC分別為0.957、0.936；入院48 h，PCT、sTREM-1的診斷效能較好，AUC分別為0.847、0.837。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)對EOP的診斷效能

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)對EOP診斷的ROC曲線

2.4 各項(xiàng)指標(biāo)與EOP相關(guān)性的回歸分析 采用住院24 h的指標(biāo)值進(jìn)行單因素Logistic回歸，結(jié)果(表4)顯示：住院24 h的PCT、CRP、sTREM-1、IL-6及CPIS評分均與EOP的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.05)。將上述指標(biāo)放入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果(表5)顯示：血清PCT、sTREM-1水平與EOP的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.05)。

表4 各項(xiàng)指標(biāo)與EOP診斷的單因素Logistic回歸分析

表5 各項(xiàng)指標(biāo)與EOP診斷的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

卒中發(fā)生后患者存在明顯的吞咽功能障礙和隱性吸入，其誤吸的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，極易導(dǎo)致下呼吸道感染的發(fā)生[7]。已有的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，卒中誘導(dǎo)的免疫抑制導(dǎo)致遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)減弱，細(xì)胞吞噬及殺滅病原體的能力下降[8]。臨床實(shí)踐中有不少卒中相關(guān)性肺炎患者白細(xì)胞不升高，CRP不升高，體溫不升高。因此，目前采用的SAP臨床診斷方法，其敏感性不樂觀。卒中患者的病死率與SAP特別是與EOP密切相關(guān)，迫切希望尋找一些指標(biāo)能早期診斷EOP。本研究比較EOP與對照組患者住院24 h的血清PCT、CRP、sTREM-1、IL-6及CPIS評分，發(fā)現(xiàn)EOP患者的炎癥指標(biāo)及CPIS評分明顯升高，提示使用這些炎癥指標(biāo)可以早期判斷EOP的發(fā)生。

IL-6是炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵，可以獨(dú)立預(yù)測卒中相關(guān)性感染，包括卒中相關(guān)性肺炎[9]。重癥肺炎患者中IL-6迅速升高，但下降也很快[10]。炎癥反應(yīng)發(fā)生后，IL-6率先生成，然后誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和PCT[11]。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6在患者住院2 h達(dá)最高點(diǎn)，隨著時(shí)間的推移不斷降低，符合IL-6的變化趨勢。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體處于急性感染狀態(tài)時(shí)，4～6 h迅速升高，1～2 d濃度達(dá)峰值，升高幅度與感染程度正相關(guān)[12]。CRP是反映社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的獨(dú)立標(biāo)志物[13]。本研究結(jié)果顯示CRP在入院24 h達(dá)到高峰，并且48 h仍維持在高點(diǎn)，提示EOP患者的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。

PCT是早期診斷SAP有效的生物學(xué)標(biāo)志物[14-15]。PCT也有助于判斷VAP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對VAP的診斷具有較高的敏感性和特異性[16]。sTREM-1是一種炎性激發(fā)受體，機(jī)體受到炎癥感染時(shí)誘導(dǎo)促炎介質(zhì)釋放并抑制抗炎因子產(chǎn)生，其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和級聯(lián)放大中起重要作用[17]。sTREM-1是診斷和排除VAP的有效標(biāo)志物[18]。本研究分析EOP患者住院2 h、24 h、48 h炎癥指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化趨勢，發(fā)現(xiàn)血清PCT、sTREM-1在24 h達(dá)到高峰，48 h出現(xiàn)下降，與既往研究[19-20]結(jié)果相符。

CPIS為臨床評估肺炎的綜合評判指標(biāo)，有一定的主觀性，可靠性較差，而PCT、sTREM-1、IL-6等炎癥指標(biāo)在診療的最初階段就能采集，已被用作有效的診斷生物標(biāo)志物[21-22]。本研究分析住院不同時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)對EOP的診斷效能，ROC曲線分析結(jié)果顯示，住院2 h IL-6診斷EOP的效能要優(yōu)于其他炎癥指標(biāo)，AUC達(dá)到0.930；住院24 h sTREM-1、PCT的診斷效能較好，AUC分別為0.957、0.936；住院48 h也是PCT、sTREM-1的診斷效能較好，但AUC值低于24 h。由于PCT、sTREM-1在24 h達(dá)高峰，這些指標(biāo)在24 h的診斷效能要優(yōu)于2 h、48 h，而IL-6在2 h已達(dá)到峰值，因此在2 h診斷效能最高。進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸分析住院24 h的指標(biāo)值與EOP的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)24 h的PCT、sTREM-1與EOP顯著相關(guān)。上述結(jié)果提示，急性卒中患者住院2 h檢測IL-6，24 h聯(lián)合檢測PCT、sTREM-1，可顯著提高EOP早期診斷的準(zhǔn)確率。

綜上所述，48 h內(nèi)PCT、sTREM-1、IL-6、CRP等炎癥標(biāo)志物的連續(xù)檢測有利于早期診斷老年患者EOP，值得進(jìn)一步深入研究。

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