基于單中心的卵巢子宮內(nèi)膜樣囊腫起源的卵巢透明細(xì)胞癌臨床特征及預(yù)后分析

唐浩莎， 王 肖， 劉 艷， 盧 媛

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200011

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EM)是一種常見的雌激素依賴性疾病，多發(fā)生在育齡期女性，其特征是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的異位生長(zhǎng)[1-2]。EM雖為良性疾病，但其表現(xiàn)出的浸潤(rùn)性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性等特點(diǎn)與惡性腫瘤的生物學(xué)行為相似[1-2]。EM人群罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，且不同病理類型卵巢腫瘤與EM的相關(guān)性亦有差異，尤以卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell carcinoma, OCCC)和子宮內(nèi)膜樣癌最為密切[1-2]。1925年，Sampson[3]發(fā)現(xiàn)了從卵巢EM演化而來的腫瘤灶，并提出了“子宮內(nèi)膜異位癥繼發(fā)惡性腫瘤”的概念。近年來，臨床和基礎(chǔ)研究支持EM及其惡變潛能在一部分卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，因而這部分卵巢癌被稱為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian carcinoma, EAOC)[4]。隨著卵巢癌二元論模型的提出，部分觀點(diǎn)認(rèn)為EM即為OCCC的前驅(qū)病變[5]。多數(shù)臨床研究[6-7]顯示EAOC與普通卵巢癌相比，具有相對(duì)獨(dú)特的臨床特征，如發(fā)病年齡更早、腫瘤分期更早、臨床預(yù)后更好等。然而，亦有研究[2,8]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)兩組間無進(jìn)展生存期和總生存期并無顯著差異，推測(cè)EAOC患者因EM病史而進(jìn)行的密切隨訪使得其惡性腫瘤更易被早期發(fā)現(xiàn)和治療，這是影響其預(yù)后的主要因素，而非EM本身。

為了進(jìn)一步了解EAOC的疾病特點(diǎn)，本研究針對(duì)EAOC中最常見的組織學(xué)亞型OCCC進(jìn)行探討，通過回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院126例OCCC患者的臨床資料，比較起源于卵巢子宮內(nèi)膜樣囊腫(endometriotic cyct, EC)的OCCC及非起源于EC的OCCC在基線資料、手術(shù)病理和生存預(yù)后等方面的差異，以加深對(duì)此類特殊卵巢癌的認(rèn)識(shí)，提高診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2007年11月至2016年2月于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院就診并接受手術(shù)治療、術(shù)后病理確診為OCCC的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院接受初始手術(shù)治療；(2)術(shù)后組織病理學(xué)診斷為OCCC(可合并其他病理類型)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前曾行化療或其他治療；(2)其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢；(3)臨床病理資料不完整者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 起源于EC的OCCC的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Scott[9]在Sampson[3]提出的EM惡變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)，起源于EC的OCCC需同時(shí)符合以下條件：(1)OCCC和EC發(fā)生于同側(cè)卵巢且位置鄰近；(2)排除其他同部位(如子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌或?qū)?cè)卵巢原發(fā)性O(shè)CCC)轉(zhuǎn)移的可能；(3)鏡下見子宮內(nèi)膜樣間質(zhì)和腺體，即存在確診EM的病理學(xué)證據(jù)；(4)鏡下見EC囊壁被覆的子宮內(nèi)膜樣腺上皮與OCCC有明確的移行關(guān)系。本研究共納入126例OCCC患者，根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中46例起源于EC(EC組)，80例非起源于EC(non-EC組)，non-EC組患者中5例合并EM但不符合起源于EC的OCCC診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪分析 收集并統(tǒng)計(jì)126例OCCC患者的臨床資料，包括年齡、孕產(chǎn)史、術(shù)前CA125水平、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期、腫瘤大小及側(cè)別、病理類型、殘余瘤情況。術(shù)后輔助化療相關(guān)內(nèi)容包括是否接受化療、化療方案及療程、是否化療敏感?；熋舾卸x為從完成最后一次鉑類化療至疾病復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間>6個(gè)月。通過門診隨訪或電話隨訪獲取患者生存數(shù)據(jù)，計(jì)算無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)。PFS定義為從確診到復(fù)發(fā)的月數(shù)，OS定義為從確診到死亡的月數(shù)，隨訪截止日期為2016年12月25日。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)前臨床特征的比較 結(jié)果(表1)表明：與non-EC組相比，EC組患者確診時(shí)的平均年齡更小(P=0.011)、原發(fā)腫瘤直徑更小(P=0.045)、雙側(cè)卵巢受累率更低(P=0.033)。EC組患者產(chǎn)次<2次的比例顯著高于non-EC組(P=0.012)，EC組患者CA125≤200 U/mL的比例顯著高于non-EC組(P<0.001)。EC組和non-EC組患者發(fā)病時(shí)處于絕經(jīng)后狀態(tài)的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者手術(shù)及化療相關(guān)指標(biāo)的比較 與其他EOC一樣，早期OCCC患者行全面分期手術(shù)，晚期患者盡可能施行滿意的瘤體減滅術(shù)(無肉眼殘留病灶)。手術(shù)方式分開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)。結(jié)果(表1)表明：EC組開腹、腹腔鏡手術(shù)例數(shù)分別為33例(71.7%)、13例(28.3%)，non-EC組分別為73例(91.3%)、7例(8.7%)，手術(shù)方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。90例行腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查者，EC組細(xì)胞學(xué)陽性率顯著低于non-EC組(P=0.021)。109例行淋巴結(jié)清掃或活檢者，EC組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于non-EC組(P=0.005)。

表1 兩組OCCC患者臨床病理特征的對(duì)比

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, 國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟;a: 另含有子宮內(nèi)膜樣和漿液性癌成分;b: 3例另含有子宮內(nèi)膜樣癌成分，6例另有漿液性癌成分.*P<0.05

EC組患者具有更高的滿意瘤體減滅率(P=0.039)。EC組患者診斷時(shí)處于早期(FIGOⅠ～Ⅱ期)的占95.7%(44/46)，non-EC組中早期患者僅占58.8%(47/80)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。單純性O(shè)CCC的比例及腫瘤組織TP53、ER和PR的表達(dá)水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除non-EC組中2例患者因一般情況差或個(gè)人拒絕未接受輔助化療外，其余患者(98.4%，124/126)均接受了術(shù)后輔助化療。EC組化療方案均為TP方案[(platinum(cisplatin or carboplatin) plus paclitaxel，鉑類聯(lián)合紫杉醇化療]，non-EC組除1例為PAC方案[(platinum (cisplatin or carboplatin) plus epirubicin and cyclophosphamide, 鉑類聯(lián)合表阿霉素和環(huán)磷酰胺化療]外，其余均為TP方案。兩組患者接受化療的周期數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組患者生存及預(yù)后情況的比較 隨訪截止日期為2016年12月25日，EC組2例失訪(隨訪率95.7%)，non-EC組5例失訪(隨訪率93.8%)。結(jié)果(表2)表明：有隨訪資料的119例患者，其平均隨訪時(shí)間為51.1個(gè)月(15～105個(gè)月)，共25例(21.0%)死亡，34例(28.6%)復(fù)發(fā)，94例(79%)存活。EC組、non-EC組的死亡率分別為4.5%(2/44)、30.7%(23/75)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。EC組、non-EC組的復(fù)發(fā)率分別為4.5%(2/44)、42.7%(32/75)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。所有接受化療且有隨訪資料的患者中，79.7%(94/118)的患者對(duì)化療敏感。其中EC組、non-EC組的化療敏感率分別為93.3%(42/44)、71.2%(52/73)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(圖1)：EC組5年總生存率為94.4%，中位生存時(shí)間為81.97個(gè)月；non-EC組5年總生存率為64.2%，中位生存時(shí)間為51.70個(gè)月。EC組患者5年OS明顯高于non-EC組(P=0.003，表2)，且EC組患者5年P(guān)FS顯著高于non-EC組(P=0.002)。

表2 兩組OCCC患者的生存情況對(duì)比

EC組共46例，失訪2例; non-EC組共80例，失訪5例，未化療2例

圖1 Kaplan-Meier法繪制兩組OCCC患者的生存曲線

2.4 OCCC患者預(yù)后影響因素分析

2.4.1 PFS影響因素 單因素分析結(jié)果(表3)顯示：術(shù)前血CA125水平(≤200 U/mL或>200 U/mL)、腹水細(xì)胞學(xué)狀態(tài)、是否滿意瘤體減滅、腫瘤分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否起源于EC、是否對(duì)化療敏感均是影響OCCC患者PFS的重要預(yù)后因素。將上述因素共同作為協(xié)變量進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸多因素分析結(jié)果(表4)顯示：僅FIGO分期和化療敏感性是影響PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.4.2 OS影響因素 OS的單因素分析結(jié)果(表3)顯示：術(shù)前血CA125水平(≤200 U/mL或>200 U/mL)、腹水細(xì)胞學(xué)狀態(tài)、是否滿意瘤體減滅、是否雙側(cè)卵巢受累、腫瘤分期、是否起源于EC、是否對(duì)化療敏感均是影響OS的重要因素。對(duì)上述變量進(jìn)一步行多因素分析，結(jié)果(表4)顯示：僅化療敏感性是影響OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表3 OCCC患者OS、PFS影響因素單因素分析結(jié)果

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, 國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟; “-”表示無對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)； OS：總生存期； PFS：無進(jìn)展生存期

表4 OCCC患者OS、PFS影響因素多因素分析結(jié)果

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, 國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟； OS：總生存期； PFS：無進(jìn)展生存期

3 討 論

EM可能在基因突變或微環(huán)境改變等影響下發(fā)生惡變，而由EM惡變形成的EOC被稱為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(EAOC)，主要包括OCCC和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌。以下因素被認(rèn)為與EM增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)：不典型EM(可視為一種“癌前病變”)，EM組織內(nèi)的基因突變，血紅素或游離鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，慢性炎癥，類固醇激素(包括雌激素和孕激素)[2,10]。但EAOC與非起源于EM的OCCC和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌相比，到底能否代表一類獨(dú)立存在的疾病，目前仍有爭(zhēng)議。以往關(guān)于EAOC的研究中對(duì)于EAOC的定義并不一致，有的嚴(yán)格按照Scott標(biāo)準(zhǔn)，即鏡下看到EM與OCCC有明確的移行關(guān)系[11]，有的則將在同一切片中同時(shí)存在OCCC和EM即定義為EAOC[6,12]。這可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因之一。本研究以EAOC中最常見的病理亞型OCCC為對(duì)象，嚴(yán)格按照EM惡變的定義將OCCC分為EC起源和非EC起源，比較兩組患者的臨床預(yù)后，具有首創(chuàng)性。

本研究中EC惡變OCCC患者占所有OCCC患者的36.5%(46/126)，與文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道一致。臨床特征分析顯示，EC組患者平均發(fā)病年齡較non-EC組更早。這一年齡上的差異可能是由于內(nèi)膜異位病灶本身存在的基因缺陷或游離鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、慢性炎癥刺激等因素而促進(jìn)或加速了EOC的發(fā)生[15]。而另一部分觀點(diǎn)認(rèn)為EAOC診斷年齡更早與該組患者因更明顯的臨床癥狀或已知的EM病史而傾向于更頻繁的盆腔或B超檢查，從而提前檢出卵巢腫瘤有關(guān)[12]。本研究中EC組的產(chǎn)次少于non-EC組，可能與產(chǎn)次少為EM發(fā)病的高危因素有關(guān)。兩組患者的絕經(jīng)狀態(tài)無顯著差異。EC組較non-EC組雙側(cè)卵巢受累率更低，這一差異可能與EC組的腫瘤起源有關(guān)——EC常表現(xiàn)為單側(cè)卵巢囊腫，起源于此的OCCC可長(zhǎng)期局限于囊內(nèi)生長(zhǎng)，因此較少累及對(duì)側(cè)卵巢。以往有研究[8]報(bào)道EC起源與非EC起源的OCCC其原發(fā)腫瘤的大小并無顯著差異，而本隊(duì)列中EC組較non-EC組原發(fā)腫瘤更小，估計(jì)與取樣有關(guān)。CA125是卵巢惡性腫瘤的預(yù)測(cè)指標(biāo)，術(shù)前血CA125≤200 U/mL是滿意瘤體減滅術(shù)和化療敏感的可靠預(yù)測(cè)因素[16]。因此，本研究以200 U/mL為界值比較EC組和non-EC組的術(shù)前CA125水平，結(jié)果顯示EC組中CA125≤200 U/mL的比例高達(dá)94.9%，遠(yuǎn)高于non-EC組(60.8%)。由于CA125水平與EOC分期相關(guān)，推測(cè)這一結(jié)果與EC組包含更多早期病例有關(guān)。

與以往大量研究[8,12,17]一致，本隊(duì)列中EC組患者診斷時(shí)較non-EC組更多地處于FIGOⅠ期和Ⅱ期，并且EC組接受腹腔鏡手術(shù)的比例顯著高于non-EC組。這是因?yàn)橄喈?dāng)一部分EC組患者術(shù)前診斷為卵巢內(nèi)膜樣囊腫，故選擇了腹腔鏡手術(shù)，盡管術(shù)中冰凍病理證實(shí)為OCCC，但因多數(shù)病例處于早期，仍然在腹腔鏡下完成了分期手術(shù)。早期EOC的腹腔鏡分期手術(shù)目前尚處于研究階段，但有越來越多婦科腫瘤專家支持腹腔鏡全面分期手術(shù)，理由是手術(shù)視野被放大后更清晰，病灶被更好地呈現(xiàn)，手術(shù)醫(yī)師操作空間相對(duì)更大，并且腹腔鏡分期手術(shù)組的生存預(yù)后與開腹手術(shù)組無顯著差異[18-19]。本隊(duì)列中，EC組患者術(shù)后無肉眼殘留病灶的比例達(dá)100%，遠(yuǎn)高于non-EC組(81.3%)。這與EC組更多病例處于早期有關(guān)，提示起源于EC的OCCC與非起源于EC的OCCC相比，可能進(jìn)展更緩慢，從而為診斷治療提供了寶貴的時(shí)機(jī)。EC組腹水細(xì)胞學(xué)陽性率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均顯著低于non-EC組，進(jìn)一步提示EC來源的OCCC在腫瘤生物學(xué)行為上可能更具“惰性”，從而延緩了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。兩組患者腫瘤的TP53、ER和PR陽性率無顯著差異，合并其他病理類型(子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌)的比例也無顯著差異。

本隊(duì)列中絕大部分患者均接受了術(shù)后輔助化療，且化療方案均為TP方案，兩組患者的化療療程無顯著差異，這有利于消除生存分析中化療與否及其方案、療程數(shù)對(duì)生存的影響。兩組患者總的化療敏感率為79.7%，與文獻(xiàn)[20]報(bào)道一致。本隊(duì)列中EC組患者的化療敏感率遠(yuǎn)高于non-EC組，然而由于EC組大多數(shù)患者為FIGOⅠ～Ⅱ期病例，而non-EC組近一半為晚期病例，因此這是否真實(shí)反映了兩組患者腫瘤對(duì)化療的敏感性差異還有待進(jìn)一步分析。

本研究隨訪數(shù)據(jù)顯示，EC組較non-EC組5年復(fù)發(fā)率及死亡率均更低。Kaplan-Meier曲線也顯示EC組較non-EC組有更好的OS和PFS。單因素分析顯示除EC起源外，CA125水平、腹水細(xì)胞學(xué)、FIGO分期、滿意瘤體減滅及化療敏感性也是影響OCCC患者PFS和OS的重要因素，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和雙側(cè)卵巢受累分別對(duì)PFS、OS有顯著影響。然而，將這些因素混合后進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析后發(fā)現(xiàn)，僅FIGO分期和化療敏感性是預(yù)測(cè)OCCC患者PFS的獨(dú)立因素，而影響患者OS的獨(dú)立因素僅有化療敏感性。Ye等[8]和Kim等[2]也發(fā)現(xiàn)在校正了分期、腫瘤是否徹底切除、化療敏感與否等混雜因素后，起源于EC不再是OCCC患者獲得更好OS或PFS的有利因素。這說明EC起源的OCCC患者可能因?yàn)橄嚓P(guān)癥狀而更易得到早期診斷、從而更易獲得腫瘤完全切凈并產(chǎn)生了更好的化療敏感性，最終獲得了更好的生存；而EC起源本身似乎并不是改善OCCC預(yù)后的原因。

作為一個(gè)單中心的回顧性分析，本研究仍然存在選擇和監(jiān)督偏倚。同時(shí)，在晚期OCCC病例中，隱藏著EC組織學(xué)證據(jù)的病灶原發(fā)部位有時(shí)難以找到，這可能使一部分EC起源的OCCC晚期病例被錯(cuò)誤歸類從而影響研究結(jié)果。由于OCCC的總體發(fā)病率較低，本研究?jī)H納入了46例起源于EC的OCCC，因此研究結(jié)果具有局限性，尚需樣本量更大的多中心研究數(shù)據(jù)來檢驗(yàn)。

基于本研究結(jié)果，有理由推測(cè)起源于EC的OCCC是一類獨(dú)立的具有更惰性生物學(xué)行為、更好預(yù)后因素的OCCC亞型。然而，這一假設(shè)是否成立尚待分子生物學(xué)研究來檢驗(yàn)。期待未來子宮內(nèi)膜異位癥惡變到卵巢癌這一復(fù)雜的過程能夠被揭示，并發(fā)現(xiàn)若干個(gè)臨床可檢測(cè)、干預(yù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這將非常有利于對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥惡變高危人群進(jìn)行早期診斷和干預(yù)，改善其預(yù)后。

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