基于單中心的冠狀動(dòng)脈慢血流危險(xiǎn)因素分析及其與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性

嚴(yán)健華， 孫英剛， 陳漫天， 唐 勇， 孟 舒， 張亞臣， 張 燚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200092

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow, CSF)現(xiàn)象是指冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography, CAG)顯示冠脈無(wú)明顯狹窄，也無(wú)相關(guān)動(dòng)脈痙攣、擴(kuò)張、夾層、撕裂，僅心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)臨床試驗(yàn)血流分級(jí)不能達(dá)到3級(jí)，心肌缺乏有效血液灌注，于1972年被Tambe等首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[1-2]。近年來(lái)，隨著CAG技術(shù)的發(fā)展和普及，此現(xiàn)象逐漸引起心內(nèi)科介入醫(yī)師的重視。CSF臨床表現(xiàn)多樣，可伴發(fā)多種心血管不良事件[2]，包括心絞痛、心律失常、急性冠脈綜合征等，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。

炎癥反應(yīng)是許多心血管疾病的關(guān)鍵致病環(huán)節(jié)，也部分參與了CSF的發(fā)生發(fā)展[3-4]。與全身炎癥反應(yīng)相比，CSF血管局部“真實(shí)世界”的炎癥反應(yīng)如何目前鮮有報(bào)道。因此，本研究篩選我院擇期行CAG的患者，采用校正的TIMI血流幀數(shù)(corrected TIMI frame count, CTFC)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流情況，納入證實(shí)為CSF的患者，分析CSF患者的臨床特征及生化指標(biāo)，并通過(guò)研究外周(肘靜脈)和局部(慢血流冠脈)炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein, hsCRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的水平，分析這些炎癥因子與CSF受累血管的相關(guān)性，探討CSF潛在的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選我院2016年1月至2016年12月?lián)衿谛蠧AG的患者，根據(jù)CTFC篩選出符合CSF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者96例。同期CAG結(jié)果完全正常的患者納入對(duì)照組106例。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均除外近期(3個(gè)月內(nèi))動(dòng)脈或靜脈血栓性疾病或心肌梗死，急性炎癥和(或)炎癥性、結(jié)締組織疾病病史，心肌病、瓣膜病等因素及CAG提示冠脈痙攣、擴(kuò)張、夾層、撕裂、血栓、嚴(yán)重扭曲及心肌橋。

1.2 CSF的判定方法及標(biāo)準(zhǔn) 入選患者均經(jīng)橈動(dòng)脈途徑采用Judkins法行CAG。采用Gibson法[5]計(jì)算CTFC值，采集速度校正為30幀/s。CTFC第1幀的判定：造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并接觸到血管壁的兩側(cè)，能見(jiàn)到造影劑開(kāi)始前向運(yùn)動(dòng)；最后1幀的判定：造影劑進(jìn)入到血管遠(yuǎn)端并使末梢解剖標(biāo)記處最開(kāi)始顯影時(shí)的計(jì)算機(jī)記錄幀數(shù)(并不要求整個(gè)血管分支完全顯影)。計(jì)數(shù)時(shí)前降支(LAD)和回旋支(LCX)選取右前斜加足位和頭位，右冠狀動(dòng)脈(RCA)選取左前斜加頭位。因前降支較長(zhǎng)，將前降支的幀數(shù)除以1.7。

CSF定義為至少有1支以上血管TIMI血流幀數(shù)達(dá)到正常冠狀動(dòng)脈血流速度2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差外，即LAD的CTFC正常值為(36.2±2.6)幀，校正后為(21.1±1.5)幀；LCX的CTFC正常值為(22.2±4.1)幀，RCA的CTFC正常值為(20.4±3.0)幀；目前，國(guó)際公認(rèn)的CSF現(xiàn)象定義為大于特定血管正常范圍2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[6]。入選的96例CSF患者為至少1支血管的血流速度超過(guò)此界值。由2名具有豐富造影經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科介入醫(yī)師讀取的CTFC結(jié)果的平均值作為各支冠狀動(dòng)脈血流幀數(shù)，并進(jìn)行雙核對(duì)。

1.3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法 入選患者于CAG術(shù)前1 d晨采集空腹靜脈血。常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)及炎癥因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)。CAG當(dāng)天術(shù)中采集冠狀動(dòng)脈血。造影導(dǎo)管到位后，應(yīng)用6 F抽吸導(dǎo)管在導(dǎo)絲支持下于冠脈慢血流處局部采血。外周肘靜脈血樣和冠脈動(dòng)脈血樣中炎癥因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定。由心內(nèi)科醫(yī)師負(fù)責(zé)研究對(duì)象臨床資料、生化指標(biāo)及炎癥因子數(shù)據(jù)的收集，建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，雙錄入后雙核對(duì)。

2 結(jié) 果

2.1 CSF患者血管受累情況 CSF患者三支主要冠脈分支均可存在慢血流情況，最常見(jiàn)的受累血管為RCA(83.3%)，其次為L(zhǎng)AD(65.5%)，LCX相對(duì)較低(53.1%)。CSF患者可有單支受累、雙支受累及三支同時(shí)受累3種情況，單純LAD受累占10.4%，單純LCX受累占2.1%，單純RCA受累占31.3%，LAD、LCX、RCA三支同時(shí)受累占45.8%(表1)。

表1 CSF患者冠狀動(dòng)脈受累情況 n(%), N=96

LAD：前降支；LCX：回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈

2.2 CSF、NCSF組患者CTFC值的比較 CAG結(jié)果(表2)顯示：CSF組患者CTFC值高于NCSF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.3 CSF、NCSF組患者臨床基本參數(shù)的對(duì)比 結(jié)果(表3)表明：與NCSF組相比，CSF組患者年齡、性別、高血壓病史、早發(fā)冠心病家族史、腦卒中史、基礎(chǔ)心率、心功能等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CSF組患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病發(fā)生率顯著高于NCSF組(P<0.05或0.01)；兩組患者生化指標(biāo)中除尿酸外差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者CTFC值的比較 幀

CTFC：校正的TIMI血流幀數(shù). **P<0.001與NCSF組相比

2.4 CSF、NCSF組患者炎癥因子水平的比較 結(jié)果(表4)表明：與NCSF組相比，CSF組術(shù)前靜脈血IL-6、hsCRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而術(shù)中冠狀動(dòng)脈血IL-6、hsCRP水平顯著升高(P<0.05或0.01)。CSF組患者術(shù)前靜脈血、術(shù)中冠狀動(dòng)脈血MMP-9水平均明顯高于NCSF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。CSF組內(nèi)比較結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈血IL-6、hsCRP、MMP-9水平高于外周靜脈血，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。

表3 兩組患者臨床基本參數(shù)的比較

表4 兩組患者炎癥因子水平的比較

*P<0.05與NCSF組相比；△P<0.05與外周靜脈血相比

2.5 CSF影響因素分析 以有無(wú)CSF為因變量，以單因素分析中P<0.2的臨床特征(體質(zhì)指數(shù)、吸煙狀態(tài)、糖尿病、尿酸、三酰甘油、肌酐)及外周靜脈和冠脈炎癥因子水平(MMP-9、IL-6、hsCRP)為自變量，所有連續(xù)變量均轉(zhuǎn)為等級(jí)變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果(表5)表明：體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、尿酸、MMP-9(外周靜脈和受累冠脈)為CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表5 CSF影響因素多因素Logistic回歸分析

*連續(xù)變量轉(zhuǎn)為等級(jí)變量賦值：體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2為1，余為0；有糖尿病病史為1，余為0；血尿酸男性≥416 mmol/L、女性≥357 mmol/L為1，余為0；MMP-9采取3分位法(0、1、2)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)CSF患者前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈均可存在慢血流現(xiàn)象。而且，CSF可僅累及單支冠脈，也可同時(shí)累及三支冠脈。三支主要冠狀動(dòng)脈中，CSF最常累及右冠狀動(dòng)脈，與國(guó)內(nèi)其他研究[7]結(jié)果類似。其原因可能是人群中大多屬于右冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)，優(yōu)勢(shì)的右冠狀動(dòng)脈比較粗大，在冠脈流量恒定的情況下，血管管腔越大，其血流速度也相對(duì)越慢。本研究通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)CSF患者體質(zhì)指數(shù)、尿酸、糖尿病患病比例均顯著高于NCSF組(P<0.05)。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、尿酸水平均為CSF患者獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

CSF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且目前仍有爭(zhēng)議。Hawkins等[2]研究指出，內(nèi)皮功能紊亂、微血管病變可能是導(dǎo)致CSF發(fā)病的關(guān)鍵因素。Yilmaz等[8]認(rèn)為代謝綜合征是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也支持肥胖(體質(zhì)指數(shù)升高)、糖尿病與CSF的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，其原因可能為肥胖、糖尿病與冠狀動(dòng)脈微血管病變及內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，并參與了冠狀動(dòng)脈血流的異常調(diào)節(jié)[9]。此外，肥胖、糖尿病導(dǎo)致的高胰島素血癥可激活心臟的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ及兒茶酚胺等表達(dá)增加，誘發(fā)血管內(nèi)膜和中膜增殖，促進(jìn)血管重塑，進(jìn)一步誘發(fā)微血管病變[10]。本研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平也是CSF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿酸通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷、增強(qiáng)血小板黏附及聚集，促進(jìn)炎癥及動(dòng)脈血管壁重建。同時(shí)伴隨尿酸生成的氧自由基也參與炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致CSF的發(fā)生[11]。既往多數(shù)研究[12-13]表明，吸煙、血脂異常(低密度脂蛋白膽固醇的升高、高密度脂蛋白膽固醇的下降)也是CSF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究未能得到類似的結(jié)果。混淆吸煙與CSF的相關(guān)性可能原因在于所入選患者吸煙習(xí)慣差別較大，部分患者還存在被動(dòng)吸煙情況，而且目前空氣污染嚴(yán)重，霧霾中的有害物質(zhì)亦能誘發(fā)及加重心血管疾病。而影響血脂水平與CSF的相關(guān)性可能與納入研究的患者既往用藥史(多數(shù)CSF患者服用他汀類降脂藥)有關(guān)。

炎癥反應(yīng)作為CSF另一個(gè)可能的發(fā)病機(jī)制，也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。本研究也聚焦炎癥因子在CSF發(fā)生中的作用。尤其是CSF受累冠脈局部“真實(shí)世界”的炎癥因子水平與外周靜脈相比，有何種變化趨勢(shì)。以往有研究報(bào)道CSF患者外周靜脈血中IL-6[14]和hsCRP[15]水平顯著升高。本研究通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)CSF組患者外周靜脈血MMP-9水平較NCSF組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組患者外周靜脈血IL-6、hsCRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CSF患者受累冠脈的炎癥因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)水平均顯著高于NCSF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥反應(yīng)可能參與CSF的發(fā)生，同時(shí)亦說(shuō)明冠脈局部“真實(shí)世界”的炎癥因子水平更能體現(xiàn)與CSF發(fā)生的炎癥反應(yīng)。IL-6可通過(guò)刺激炎癥細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，增加TNF-α、hsCRP等炎癥因子的表達(dá)，使血管內(nèi)皮的活性氧簇(ROS)生成增多，氧自由基激發(fā)氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮損傷，損傷的血管內(nèi)皮又可使TNF-α、hsCRP釋放增加，再次促進(jìn)IL-6的釋放增加，從而造成氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)在體內(nèi)的惡性循環(huán)[16-17]。但本研究通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，3種炎癥因子中僅MMP-9(外周靜脈、冠脈)才是CSF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MMP是一種含鋅和鈣的獨(dú)立蛋白水解酶家族，MMP-9主要由炎癥細(xì)胞分泌[18]。MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞基膜，使炎性細(xì)胞進(jìn)一步浸潤(rùn)到更深層次的組織中。同時(shí)，MMP-9也是降解血管彈性蛋白的主要酶，從而使血管彈性明顯減弱。臨床研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者犯罪血管的MMP-9水平高于冠狀靜脈竇或股動(dòng)脈，并指出MMP-9能很好反映病變血管局部的炎癥情況[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)CSF組患者病變冠脈局部MMP-9顯著高于外周靜脈，提示MMP-9可能作為關(guān)鍵炎癥介質(zhì)參與CSF的發(fā)生，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、尿酸是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；與全身炎癥反應(yīng)相比，受累冠脈局部炎癥反應(yīng)與CSF更加相關(guān)；炎癥因子MMP-9在CSF的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。雖然目前CSF發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，但可以通過(guò)積極糾正一些高危因素，如減輕體質(zhì)量、降尿酸、預(yù)防糖尿病等手段來(lái)減少CSF的發(fā)生，降低CSF的進(jìn)展。此外，在CSF患者預(yù)防和治療上，應(yīng)同時(shí)考慮改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和抑制炎癥反應(yīng)兩個(gè)方面。

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