全球首例經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)治療賁門失弛緩癥合并先天性成骨不全的臨床實踐

諸 炎， 李全林， 蔡明琰， 胡健衛(wèi)， 鐘蕓詩， 蔡世倫， 陳巍峰， 張軼群， 周平紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心，復(fù)旦大學(xué)內(nèi)鏡診療研究所，上海 200032

賁門失弛緩癥(achalasia of cardia)是臨床上較為常見的一種食管動力疾病，患者多以吞咽困難和未消化食物或唾液反流為主要癥狀[1-2]，主要病因是食管下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)壓力增高導(dǎo)致食物無法順利通過。因此，臨床需要采用生物化學(xué)方法(如注射肉毒素或口服鈣通道阻滯劑)或機械性破壞(如內(nèi)鏡下球囊擴張或外科肌切開術(shù))來降低LES壓力從而解除梗阻[2-3]。經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)(peroral endoscopic myotomy, POEM)具有微創(chuàng)、療效顯著、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點，逐漸成為目前賁門失弛緩癥的重要治療手段[2-3]。

成骨不全(osteogenesis imperfecta, OI) 又稱脆骨病，大多數(shù)系常染色體顯性遺傳，是遺傳性中胚層發(fā)育障礙引起膠原蛋白形成不良所致的罕見的先天性結(jié)締組織疾病，也可累及眼、耳、皮膚等，表現(xiàn)為易骨折、關(guān)節(jié)松弛、牙質(zhì)發(fā)育不全、藍鞏膜等?；颊咭话銜霈F(xiàn)脆骨癥、身材矮小及脊柱側(cè)凸等一系列癥狀，接受有創(chuàng)手術(shù)和治療的風(fēng)險較大。因此，本研究對全球首例賁門失弛緩癥合并先天性O(shè)I患者采用POEM治療，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者男性，21歲，因“進食困難6個月余，加重2個月”于2018年3月14日來我院內(nèi)鏡中心就診?；颊咦?017年2月出現(xiàn)進食期間胸骨下胸痛及燒心等不適，停止進食后癥狀可好轉(zhuǎn)，胸痛癥狀在2017年5月后緩解。2018年1月上旬開始于夜間側(cè)臥時出現(xiàn)反流，反流物為唾液及未消化食物，平躺或墊高枕頭休息時癥狀會有所緩解。同時進食困難癥狀加重，僅可進食半流質(zhì)(如食物糊、爛面等)。發(fā)病以來體質(zhì)量減輕2.5 kg，術(shù)前參照標(biāo)準(zhǔn)(表1)進行Eckardt評分。

表 1 賁門失弛緩癥患者Eckardt評分標(biāo)準(zhǔn)

患者自幼被診斷為先天性O(shè)I，曾因輕度外力致骨折累計10余次，先后包括鎖骨、雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、右側(cè)肩關(guān)節(jié)、雙側(cè)肱骨、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)，骨折后均使用外固定保守治療。生長發(fā)育過程中四肢均逐漸出現(xiàn)彎曲畸形，目前已無法順利行走(圖1A)，四肢肌力均為3級。所有直系親屬均無類似病史，考慮患者為Ⅵ型OI。

1.2 術(shù)前影像學(xué)及胃鏡檢查 外院上消化道鋇餐造影示患者胸廓畸形，右胸狹小，縱隔、心臟右移；食管中下段擴張、扭曲，內(nèi)壁光整，賁門纖細(xì)呈鳥嘴征；口服鋇劑通過賁門受阻，20 min后僅少量鋇劑進入胃內(nèi)，考慮為賁門失弛緩癥(圖1B、1C)。胸部CT平掃可見食管中下段擴張積液，脊柱及肋骨變形，未發(fā)現(xiàn)食管壁增厚及周邊淋巴結(jié)腫大。術(shù)前胃鏡檢查見食管管腔明顯擴張，食管中下段扭曲，食管壁上附有少量食物殘渣；進鏡36 cm可通過賁門，賁門口狹窄，食管下端及賁門附近黏膜光滑，呈白色(圖2A)。

圖1 患者體型及上消化道鋇餐造影

A: 患者身材矮小，四肢畸形;B,C:患者上消化道造影正位片(B)、右前斜位片(C)示食管中下段顯著擴張，賁門口呈鳥嘴征

1.3 POEM手術(shù)治療 完善相關(guān)術(shù)前檢查并獲取患者及家屬書面知情同意后，于全麻、氣管插管下實施POEM。術(shù)前先行普通胃鏡檢查，采用大量生理鹽水(0.9%NaCl)沖洗食管壁上的黏液及食物殘渣，并將沖洗后的生理鹽水吸凈。術(shù)中胃鏡前置透明帽，進入食管腔后，距門齒28 cm食管黏膜下注射含0.01%腎上腺素和0.25%靛胭脂的生理鹽水黏膜下注射液，采用海博刀切開黏膜(圖2B)，沿黏膜下層向下逐步小心分離直至賁門下3 cm，從而建立黏膜下層隧道(圖2C)。采用海博刀自距門齒29 cm至賁門下2 cm，將環(huán)狀肌束橫斷(圖2D)。通過反轉(zhuǎn)視野觀察胃賁門部，確定食管下括約肌已足夠松弛。隧道內(nèi)創(chuàng)面可見少量出血，用熱活檢鉗止血，確認(rèn)創(chuàng)面無滲血后應(yīng)用鈦夾將黏膜切口關(guān)閉(圖2E)。此時賁門口明顯擴大，胃鏡通過無阻力(圖2F)。再次檢查確定食管、胃黏膜無異常且黏膜下隧道口關(guān)閉完全后留置胃管后結(jié)束手術(shù)。

圖2 患者POEM術(shù)前及術(shù)中所見

A：術(shù)前賁門口緊，黏膜發(fā)白；B：術(shù)中采用海博刀將黏膜切開；C:建立黏膜下隧道；D：切開環(huán)形肌束；E：術(shù)后予以鈦夾夾閉隧道入口；F：術(shù)后賁門口松弛，內(nèi)鏡可輕松進入胃內(nèi)

1.4 術(shù)后處理及隨訪 患者麻醉清醒后安全返回病房，予以禁食24 h。24 h后確認(rèn)胃管內(nèi)引流物情況并考慮拔除胃管。胃管拔除后可少量飲用清水，術(shù)后36 h開始進食流質(zhì)5 d。5 d后根據(jù)患者實際情況調(diào)整為半流質(zhì)及正常飲食。患者出院后每2周1次電話隨訪了解術(shù)后是否有不適主訴并進行Eckardt評分，術(shù)后3個月復(fù)查上消化道鋇餐造影及胃鏡檢查。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)相關(guān)情況 手術(shù)順利完成，總用時28 min。術(shù)后即刻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)賁門口松弛，胃鏡可順利通過無阻力。手術(shù)結(jié)束30 h確認(rèn)患者胃管引流物內(nèi)無活動性出血后拔除胃管。胃管拔除后當(dāng)日少量飲用清水并于次日進食冷流質(zhì)。

2.2 術(shù)后隨訪及療效 患者于術(shù)后第4天出院，出院時無不適主訴。術(shù)后2周隨訪已開始正常飲食且進食后無哽咽感、胸痛等不適主訴?；颊咝g(shù)前Eckardt評分為7分，術(shù)后為0分(表2)。

表2 患者術(shù)前、術(shù)后Eckardt評分的對比

3 討 論

原發(fā)性賁門失弛緩癥是最常見的食管運動障礙疾病，其典型臨床表現(xiàn)為吞咽困難、食物反流、胸痛、體質(zhì)量減輕及呼吸系統(tǒng)癥狀，如夜間咳嗽、反復(fù)誤吸等[4]。該病年發(fā)病率約為1.63/10萬人，年患病率為10.82/10萬人，發(fā)病率呈明顯上升趨勢[5]。其發(fā)病機制目前尚不明確，但大多認(rèn)為是由于食管壁肌間神經(jīng)節(jié)叢中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進行性退變導(dǎo)致遠端2/3食管無蠕動以及食管下括約肌不完全松弛；但進展迅速的吞咽困難和體質(zhì)量減輕往往提示惡性腫瘤導(dǎo)致的假性賁門失弛緩，需要注意鑒別[6]。

原發(fā)性賁門失弛緩癥目前尚無有效的根治方法，大多數(shù)治療手段是通過降低LES壓力及減輕食管狹窄來緩解癥狀。常見的治療手段包括服用藥物、內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)、內(nèi)鏡下注射肉毒素[7]以及腔鏡下食管肌層切開等。Meta分析結(jié)果顯示腔鏡下食管肌層切開術(shù)合并抗反流手術(shù)術(shù)后癥狀緩解率(90%)要顯著高于內(nèi)鏡下注射肉毒素及內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)[8]。Heller肌切開聯(lián)合胃底折疊術(shù)被認(rèn)為是治療賁門失弛緩癥最佳的外科手段，其術(shù)后有效率可高達97%[9]，并且在解除LES功能性梗阻的同時，還能防止胃食管反流。在經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(NOTES)理念逐漸深入人心后，2007年P(guān)asricha等[10]在豬模型內(nèi)成功實施了內(nèi)鏡下食管肌層切開術(shù)。Inoue等[11]對17例賁門失弛緩癥患者實施了POEM，患者術(shù)后吞咽困難評分顯著降低且相關(guān)癥狀均有所緩解。2017年，一項納入了19項研究[12]共計1 299例POEM手術(shù)的meta分析顯示，中位隨訪時間13個月的情況下，POEM手術(shù)前后Eckardt評分和LES壓力差異顯著。POEM手術(shù)治療賁門失弛緩癥短期療效顯著[12]?？紤]到Heller肌切開術(shù)術(shù)后癥狀緩解率會隨著時間的推移而下降，POEM術(shù)是一種安全、有效的補救措施，在中位隨訪時間為28個月的情況下，總體有效率為95.7%[13]。

OI是一種罕見疾病，其估計發(fā)病率約為每20 000名新生兒1例[14-15]。大部分OI患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，其突變點位于COL1A1基因(17q21.31-q22)或COL1A2基因(7q22.1)，從而影響Ⅰ型膠原中α鏈的結(jié)構(gòu)[16]。而小部分表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的患者COL1A1和COL1A2基因則表現(xiàn)正常。由于Ⅰ型膠原是構(gòu)成骨骼、肌腱、韌帶及鞏膜的重要蛋白，因此OI患者常有脆骨癥或易于骨折傾向，往往具有身材矮小、脊柱側(cè)凸、顱底畸形、藍色鞏膜、聽力缺失、牙本質(zhì)發(fā)育不全等表現(xiàn)[17]。OI目前并無有效治愈手段，其治療目標(biāo)主要為降低患者骨折率，避免長骨及關(guān)節(jié)畸形和脊柱側(cè)凸，減輕慢性疼痛及最大程度增加活動度[18]。OI患者少見有吞咽困難的臨床表現(xiàn)。一項包含52例OI合并顱底凹陷患者的研究發(fā)現(xiàn)66%的患者有吞咽困難的表現(xiàn)，這些患者往往需要進行腦積水分流減壓后癥狀才能緩解[19]?；颊咭蚝喜⑹彻芗膊?dǎo)致吞咽困難的臨床報道僅1例。Mizrak等[20]于2015年報道了伴吞咽困難及體質(zhì)量減輕的先天性O(shè)I患者，該患者食管造影時發(fā)現(xiàn)了食管擴張，食管測壓發(fā)現(xiàn)了食管下括約肌不完全松弛。患者經(jīng)歷了多次食管球囊擴張等治療后，癥狀仍未見好轉(zhuǎn)。考慮到了癥狀的進展，最后實施了食管下端切除術(shù)及近端胃切除術(shù)，病理發(fā)現(xiàn)了賁門腺癌，腫瘤細(xì)胞已浸潤至漿膜層(T3N1M0)。

本例患者術(shù)前診斷為先天性成骨不全合并賁門失弛緩癥。治療賁門失弛緩癥的首要步驟是鑒別原發(fā)性賁門失弛緩癥、假性賁門失弛緩癥、賁門惡性腫瘤及食管機械性梗阻。在術(shù)前評估的過程中內(nèi)鏡醫(yī)生需要詳細(xì)詢問患者有癥狀以來的病史，并且對其既往病史、合并癥及已有的檢查結(jié)果進行仔細(xì)分析，才能得出準(zhǔn)確的最終診斷。該患者由于患有先天性成骨不全，其脊柱有明顯側(cè)凸，胸腔狹小且縱隔和心臟均向右發(fā)生了偏移，其可能具有因胸腔畸形導(dǎo)致的食管機械性梗阻。根據(jù)患者鋇餐造影的結(jié)果及術(shù)前胃鏡檢查對賁門附近的觀察，最終排除了這一可能性。多數(shù)伴吞咽困難的賁門失弛緩癥患者往往會通過餐后適量運動及改變體位來幫助緩解吞咽困難，而該患者由于四肢彎曲畸形，無法自行走動或改變體位，因而只能通過減少進食或大量飲用水來減輕癥狀，導(dǎo)致了食管中下段的嚴(yán)重擴張及體質(zhì)量的減輕。同時患者食管長度較短，食管內(nèi)滯留未消化食物時其反流、誤吸的可能性更高。而患者夜間翻身不便，若發(fā)生誤吸無法及時處理，可能導(dǎo)致肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，后果嚴(yán)重。

我院內(nèi)鏡中心目前已實施了超過3 000例POEM手術(shù)治療賁門失弛緩癥，針對特殊的賁門失弛緩癥患者如兒童、乙狀結(jié)腸型食管或Heller術(shù)后復(fù)發(fā)的賁門失弛緩癥患者，都有著豐富的手術(shù)經(jīng)驗。鑒于該患者的特殊合并癥，我們考慮盡快實施POEM緩解LES松弛障礙，解決LES流出道梗阻，避免疾病的進一步進展。在術(shù)中要謹(jǐn)慎選擇黏膜下隧道的開口位置，縮短隧道長度，同時在建立隧道的過程中，要避免損傷到肌層從而增加穿孔的風(fēng)險?；颊咴诃h(huán)狀肌束切開后，賁門口立即發(fā)生了松弛，目前進食困難的癥狀已消失，但考慮到術(shù)后有發(fā)生胃食管反流的可能，需要密切隨訪。

綜上所述，全球首例賁門失弛緩癥合并先天性成骨不全患者接受POEM術(shù)后短期內(nèi)臨床癥狀得到明顯改善，手術(shù)安全性好，但長期療效仍有待進一步隨訪。

[ 1 ] VAEZI M F, PANDOLFINO J E, VELA M F. ACG clinical guideline: diagnosis and management of achalasia[J]. Am J Gastroenterol, 2013,108(8):1238-1249; quiz 1250.

[ 2 ] 齊志鵬，李全林，鐘蕓詩，等. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)(POEM)治療賁門失弛緩癥診療規(guī)范(v1. 2018)[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué)，2018，25(2)：318-封三.

[ 3 ] SPIESS A E, KAHRILAS P J. Treating achalasia: from whalebone to laparoscope[J].JAMA, 1998,280(7):638-642.

[ 4 ] RICHTER J E, BOECKXSTAENS G E. Management of achalasia: surgery or pneumatic dilation[J]. Gut, 2011,60(6):869-876.

[ 5 ] SADOWSKI D C, ACKAH F, JIANG B, et al. Achalasia: incidence, prevalence and survival. A population-based study[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010,22(9):e256-e261.

[ 6 ] CAMPOS C T, ELLIS F H Jr, LOCICERO J 3rd. Pseudoachalasia: a report of two cases with comments on possible causes and diagnosis[J]. Dis Esophagus, 1997,10(3):220-224.

[ 7 ] CAI X B, DAI Y M, WAN X J, et al. Comparison between botulinum injection and removable covered self-expanding metal stents for the treatment of achalasia[J]. Dig Dis Sci, 2013,58(7):1960-1966.

[ 8 ] CAMPOS G M, VITTINGHOFF E, RABL C, et al. Endoscopic and surgical treatments for achalasia: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg, 2009,249(1):45-57.

[ 9 ] ZANINOTTO G, COSTANTINI M, RIZZETTO C, et al. Four hundred laparoscopic myotomies for esophageal achalasia: a single centre experience[J]. Ann Surg, 2008,248(6):986-993.

[10] PASRICHA P J, HAWARI R, AHMED I, et al. Submucosal endoscopic esophageal myotomy: a novel experimental approach for the treatment of achalasia[J]. Endoscopy, 2007, 39(9):761-764.

[11] INOUE H, MINAMI H, KOBAYASHI Y, et al. Peroral endoscopic myotomy (POEM) for esophageal achalasia[J]. Endoscopy, 2010,42(4):265-271.

[12] CRESPIN O M, LIU L W C, PARMAR A, et al. Safety and efficacy of POEM for treatment of achalasia: a systematic review of the literature[J]. Surg Endosc, 2017,31(5):2187-2201.

[13] ZHANG X, MODAYIL R J, FRIEDEL D, et al. Per-oral endoscopic myotomy in patients with or without prior Heller′s myotomy: comparing long-term outcomes in a large U.S. single-center cohort (with videos)[J]. Gastrointest Endosc, 2018,87(4):972-985.

[14] SAM J E, DHARMALINGAM M. Osteogenesis imperfecta[J]. Indian J Endocrinol Metab, 2017, 21(6):903-908.

[15] MARINI J C.Osteogenesis imperfecta: comprehensive management[J]. Adv Pediatr, 1988,35:391-426.

[16] GAJKO-GALICKA A. Mutations in type Ⅰ collagen genes resulting in osteogenesis imperfecta in humans[J]. Acta Biochim Pol, 2002,49(2):433-441.

[17] GREELEY C S, DONARUMA-KWOH M, VETTIMATTAM M, et al. Fractures at diagnosis in infants and children with osteogenesis imperfecta[J]. J Pediatr Orthop, 2013,33(1):32-36.

[18] RAUCH F, GLORIEUX F H. Osteogenesis imperfecta[J]. Lancet, 2004,363(9418):1377-1385.

[19] MENEZES A H. Specific entities affecting the craniocervical region: osteogenesis imperfecta and related osteochondrodysplasias: medical and surgical management of basilar impression[J]. Childs Nerv Syst, 2008,24(10):1169-1172.

[20] MIZRAK D, ALKAN A, ERDOGDU B, et al. Osteogenesis imperfecta, pseudoachalasia, and gastric cancer[J]. Case Rep Gastrointest Med, 2015,2015:685459.