慢性心力衰竭患者的長(zhǎng)程心電圖大數(shù)據(jù)散點(diǎn)圖特征觀察及分析

張穎 向晉濤 張仲道 王揚(yáng)淦

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或收縮能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和外周水腫，是各類心血管疾病的終末階段。在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個(gè)月以上稱為穩(wěn)定性心衰[1]。隨著人口老齡化及疾病治療手段的進(jìn)步，據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)抽樣調(diào)查顯示，我國(guó)成年人心衰的患病率為0.9%[2]，發(fā)達(dá)國(guó)家中成人心衰發(fā)病率約1%～2%，大于70歲人群中仍高達(dá)10%以上[3]。慢性心衰患者因基礎(chǔ)疾病、心肌電重構(gòu)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活等原因引起機(jī)體的病理生理改變，而病理生理的改變可通過心臟節(jié)律特征的變化表現(xiàn)出來，例如冠心病的早期表現(xiàn)為靜息心率的增加[4]，因此，筆者推測(cè)慢性心衰的24 h動(dòng)態(tài)心電圖可能有其特殊的心電表現(xiàn)，是值得探討的問題，它是動(dòng)態(tài)、整體、聯(lián)系地看問題的手段。研究表明[5-6]，長(zhǎng)程心電圖通過記錄心電圖節(jié)律變化的特征，能反映心臟基本節(jié)律、各類心律失常出現(xiàn)的時(shí)機(jī)以及在日?；顒?dòng)中機(jī)體對(duì)外界作出反應(yīng)時(shí)的心電改變。慢性心衰患者由于神經(jīng)內(nèi)分泌失衡，易發(fā)汗，部分對(duì)12導(dǎo)聯(lián)長(zhǎng)程心電圖的10個(gè)電極貼片粘貼于皮膚不耐受，而且貼片時(shí)需暴露身體上部，易致病人感冒等原因，導(dǎo)致采用12導(dǎo)長(zhǎng)程心電圖記錄儀跟蹤慢性心衰病人節(jié)律難于實(shí)施。單導(dǎo)聯(lián)長(zhǎng)程心電圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，僅需1對(duì)電極貼片，且粘貼簡(jiǎn)單方便，患者依從性高。心電散點(diǎn)圖大數(shù)據(jù)分析也是近年來發(fā)展起來的長(zhǎng)程心電圖分析技術(shù)，能整體、動(dòng)態(tài)、快捷診斷心臟節(jié)律[6]，因此，筆者采用單導(dǎo)長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)儀結(jié)合心電散點(diǎn)圖分析技術(shù)，對(duì)慢性心衰患者穩(wěn)定期實(shí)施24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，探討其心臟節(jié)律特征，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 入選2017年7月到2017年11月在湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院因慢性心衰入院的患者為觀察對(duì)象。慢性收縮性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]為：在原有慢性心臟疾病的基礎(chǔ)上，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、體力活動(dòng)受限、雙下肢水腫等心衰典型癥狀及體征，心臟超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)小于0.40。在患者心衰急性癥狀已控制，無需靜脈給予強(qiáng)心、利尿治療，口服藥物治療能控制癥狀，再對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)程心電圖檢查。

1.2長(zhǎng)程動(dòng)態(tài)心電圖檢查及數(shù)據(jù)分析 采用杭州百慧醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的貼片式動(dòng)態(tài)心電記錄儀(單導(dǎo)聯(lián))(大小為14×80×43 mm3，約30 g，見圖1)，其貼附于胸骨柄上端記錄心電信號(hào)，電極采用一次性電極貼片(Ambu?Blue Sensor L，made in Malaysia)。采樣頻率最高3 200 Hz，輸入阻抗≥10 MΩ，頻率響應(yīng)+3dB ～-3dB，0.67～40 Hz，動(dòng)態(tài)輸入范圍6 mV，耐極化電壓±300 mV，可識(shí)別2～200 mV，0.1～2 ms脈沖。采用USB數(shù)據(jù)傳輸輸入計(jì)算機(jī)，V 1.0.1版本分析軟件分析記錄的心電信號(hào)，其版本與12導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電圖分析記錄儀共享版本，可進(jìn)行散點(diǎn)圖動(dòng)態(tài)畫圖及逆向心電圖分析。其操作流程按時(shí)間散點(diǎn)圖及其逆向技術(shù)和Lorenz-RR散點(diǎn)圖逆向技術(shù)及散點(diǎn)團(tuán)塊提取技術(shù)進(jìn)行[8]，并結(jié)合傳統(tǒng)模塊和直方圖逆向技術(shù)逐一波形分析進(jìn)行精細(xì)校正。

圖1單導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電圖記錄儀的電極貼片粘貼位置及實(shí)物圖(大小為14×80×43 mm3，約30 g)

1.3心律失常的診斷方法或程序 采用散點(diǎn)圖大數(shù)據(jù)圖形特征診斷心律失常，如室性并行心律的Lorenz-RR散點(diǎn)圖圖形特征為三角形(直角或鈍角)或“Y”字形[9-11]，房性并行心律為三角形(銳角)或三輪風(fēng)車形[12]。同時(shí)觀察時(shí)間散點(diǎn)圖圖形特征[8]加以相互映襯[13]。一般性心律失常既可通過散點(diǎn)特征，亦可通過回放的心電圖診斷，在操作計(jì)算機(jī)分析軟件的過程中通過人-機(jī)“對(duì)話”，反復(fù)“散點(diǎn)到心電圖，心電圖到散點(diǎn)”的過程，進(jìn)行前后聯(lián)系、對(duì)比地精確每一疑難心電波形的性質(zhì)。所有的診斷經(jīng)2名心電圖研究人員確認(rèn)。

1.4觀察指標(biāo) 按動(dòng)態(tài)心電圖軟件分析的心律失常(房性、室性)占總心搏數(shù)<0.1%，0.1%～ 1.0%，>1.0%分為心律失常罕發(fā)組、偶發(fā)組及頻發(fā)組，觀察并描述其Lorenz-RR散點(diǎn)圖特征，并比較3組年齡、性別、心率、心臟超聲以及病因和血漿腦鈉肽(BNP)的水平。按患者平均心室率的快慢<60次/分、60～79次/分、≥80次/分 分為心率緩慢組、正常組及增快組，比較前述指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1基本資料 60例慢性心衰患者中，接受單導(dǎo)貼片式長(zhǎng)程心電圖檢查患者58例，排除有起搏器植入史患者1例及動(dòng)態(tài)心電圖實(shí)際記錄時(shí)間少于20 h患者3例后，對(duì)54例患者的長(zhǎng)程心電圖特征進(jìn)行研究。非竇性心律(心房顫動(dòng))患者12例予以除外。遂入選竇性心律患者42例，其中有4例患者出現(xiàn)QRS波低電壓，3例通過調(diào)整軟件分析的靈敏度后，逐波人為校正，完成整體節(jié)律分析，1例因電壓實(shí)在太低，無法校正，放棄分析。

最終入選病人41例，其中男性25例(61%)，女性16例(39%)，年齡(66±8)歲。冠心病19例(46%)，高血壓病10例(24%)，心肌病7例(17%)，心臟瓣膜病5例(12%)，LVEF為0.35±0.04。按心律失常發(fā)生頻度分組：罕發(fā)組13例，偶發(fā)組17例，頻發(fā)組11例。按患者心搏發(fā)生快慢分組：緩慢組5例，正常組22例，增快組14例。

2.2心律失常發(fā)生頻度不同組的全程Lorenz-RR散點(diǎn)圖特征 罕發(fā)組13例，所有患者均有房性心律失常發(fā)生，其中房性早搏(簡(jiǎn)稱房早)69(28,78)次，有9例發(fā)生成對(duì)房早(1～9次)，5例發(fā)生短陣房性心動(dòng)過速(簡(jiǎn)稱房速)(1～3陣)。11例發(fā)生室性早搏(簡(jiǎn)稱室早)，其中9例次數(shù)在5次之內(nèi)(1～5次)，1例發(fā)生10次，1例發(fā)生室早57次，成對(duì)室早2次。1例發(fā)生頻發(fā)竇房阻滯(二度Ⅰ型、Ⅱ型均有)。詳見圖2。

黑點(diǎn)示竇性心律(NN)，綠點(diǎn)示房性異位心律(NS)，紅點(diǎn)示室性異位節(jié)律(NV)。沿著45°線分布的為主導(dǎo)竇性節(jié)律；5例(①、②、③、⑤、⑥)整體心率變化小(長(zhǎng)軸較短)，其余8例整體心率變化較大。例短軸較寬，為頻發(fā)竇房阻滯所致。房早(綠點(diǎn))位于45°線左上方，散在分布，提示聯(lián)律間期不等，為房性并行心律。例④紅點(diǎn)呈散在分布，逆向心電圖示多源室早。整體表現(xiàn)為主導(dǎo)節(jié)律(分布于45°線上)周圍稀疏的散點(diǎn)分布

圖2罕發(fā)組的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖集

偶發(fā)組中，17例患者的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖特征圖形見圖3。所有患者均有房早發(fā)生。房早160(125，341)次；成對(duì)房早4(3，65)，房速2(0，5)次。8例房性并行心律中(室早數(shù)在0～8個(gè)之間)，其中7例具有典型房性并行心律特征(①～⑤、⑨、)，另外例⑩因合并竇房結(jié)功能的橫向分離而掩蓋了房性并行心律的“△”形特征。10例合并房速(②～⑥、⑧、⑨、、、)。合并房早未下傳4例(②、⑤、、)。合并室早10例(⑥、⑦、⑨～、)，室早數(shù)在41～254次/分，其中雙源或多源5例，室性并行心律性室早4例。

頻發(fā)組中，11例患者的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖特征圖形見圖4。9例有房早，2 556(309，10 759)次，其中成對(duì)97(9，903)次，8例有房速，16(0，82)次。房性并行心律6例(①、③、④、⑧～⑩)，其中3例為較純性房性并行心律(①、③、④)，5例合并房早未下傳。2例單純室早(⑤、⑥)均表現(xiàn)為室性并行心律性室早，室早分別為12 959次、59 042次；折返性室早2例(⑦、)，分別為1 358次、5 511次。多源性室早2例(⑧、⑩)，分別為2 126次、415次；單源性室早1例(241次)。房性并行心律合并室早5例(⑦～)。

2.3心律失常發(fā)生頻度不同組一般指標(biāo)的比較 三組患者年齡、性別、心率和心臟超聲指標(biāo)的比較無明顯差異，見表1。三組病因和BNP的比較亦無明顯差異，見表2。

2.4心率正常組與增快組一般指標(biāo)的比較 在41例患者中，按方法中分組標(biāo)準(zhǔn)，心率緩慢組5例，正常組22例，增快組11例，因緩慢組只有5例，故不做比較，只比較后兩組。平均心率增快組的最快心率和最慢心率均比正常組明顯加快[(122±16)次/分 vs (109±18)次/分和(63±8)次/分 vs (52±8)次/分，P均<0.05]。兩組年齡、性別和心臟超聲指標(biāo)的比較無明顯差異，見表3。兩組病因和BNP的比較亦無明顯差異，見表4。

3 討論

3.1心電散點(diǎn)圖形象描繪慢性心衰患者心臟節(jié)律特點(diǎn) Lorenz-RR散點(diǎn)圖是以相鄰的RR間期分別為橫、縱坐標(biāo)作點(diǎn)而形成的散點(diǎn)集，反映了節(jié)律之間的聯(lián)系或分布規(guī)律。能將24 h的所有心搏間期描制成圖，便于集中查看所有心搏，稱之為心律的整體觀[14]。慢性心衰患者心率的變化和心律失常的發(fā)生情況，是臨床醫(yī)師必需了解的反映心衰或評(píng)估心衰程度的一個(gè)客觀指標(biāo)[7]，雖然一般24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查雖然能提供具體心搏數(shù)或心律失常發(fā)生的具體數(shù)量和時(shí)間，但是通過列表表示較為抽象。心電散點(diǎn)圖用圖像語言呈現(xiàn)了心率或心律失常變化的范圍(面積大小、分布形態(tài))或變異性(寬窄)，能形象地體現(xiàn)心衰時(shí)心臟節(jié)律變化的特點(diǎn)，總結(jié)和分析其特點(diǎn)能進(jìn)一步了解心衰時(shí)的病理生理特性，從而指導(dǎo)臨床治療。本組41例主導(dǎo)節(jié)律為竇性心律的患者，每位的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖各不相同，但有相似的一面。散點(diǎn)圖主導(dǎo)節(jié)律周圍散點(diǎn)的稀疏程度，反映了心律失常發(fā)生的頻度，其顏色及形態(tài)分布反映了心律失常的性質(zhì)，如三角形分布為并行心律，其位置分布反映了心臟節(jié)律之間的互相關(guān)系。而這些信息，可為臨床醫(yī)師治療慢性心衰提供決策參考。例如在圖2中的例，沿45°線的竇性心律散點(diǎn)圖的遠(yuǎn)端呈膨大形，表現(xiàn)為竇房結(jié)功能的橫向分離[15]和跳躍式減速現(xiàn)象[16]，逆向技術(shù)分析其心電圖則顯示竇性心律不齊，竇房傳導(dǎo)阻滯(二度Ⅰ型、Ⅱ型均有)。那么結(jié)合臨床則可診斷患者為竇房結(jié)變時(shí)功能不良，查閱病史患者為冠心病，可能為冠狀動(dòng)脈供血不足，影響了竇房結(jié)功能，臨床治療該患者穩(wěn)定期心衰時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用或不用β受體阻滯劑，以避免引起竇性停搏。

黑點(diǎn)示竇性心律(NN)，綠點(diǎn)示房性異位心律(NS)，紅點(diǎn)示室性異位節(jié)律(NV)。沿著45°線分布的為主導(dǎo)竇性節(jié)律；13例竇性心律呈單純棒球拍形或橢圓形(除外⑨、⑩、和)。例⑨ 24 h時(shí)間散點(diǎn)圖或1h Lorenz-RR散點(diǎn)圖呈縱向分離，但24 h全程Lorenz-RR散點(diǎn)圖呈看似橫向分離圖形(實(shí)際上為縱向分離的2個(gè)頻譜反復(fù)頻發(fā)交替所致)。例⑩、例分別為典型的橫向、縱向分離。例竇性心律為多分布圖形，系一度、二度I型房室傳導(dǎo)阻滯以及房早未下傳的RR間期形成的散點(diǎn)分布所致。整體表現(xiàn)為主導(dǎo)節(jié)律外散點(diǎn)較多的分布，分布面積較大者較稀疏，分布面積較小者較密集，呈單分布或多分布

圖3偶發(fā)組的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖集

3.2心衰與心律失常 研究表明心房顫動(dòng)與心衰可互為因果[17]，但心衰與心律失常的關(guān)系尚無定論。本研究觀察41例慢性心衰患者，雖然均有心律失常發(fā)生(100%)，但13例表現(xiàn)為罕發(fā)性心律失常(發(fā)生<0.1%)，且房早的發(fā)生率為100%，不能斷定這罕發(fā)的心律失常就一定與心衰有關(guān)，更不能說此罕發(fā)的心律失常加重了心衰。研究表明心功能的輕重與心律失常的發(fā)生和心臟性猝死相關(guān)，心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者的1年死亡率分別為29%和53%，而心臟性猝死的發(fā)生率分別為61%和21%[18]，此揭示心功能差者因心衰死亡率高，心律失常性死亡少，反之亦然。此機(jī)制可能與心衰時(shí)心肌興奮性的狀態(tài)有關(guān)。在興奮性正常的心肌組織中，心電波碰到“異常區(qū)域”時(shí)分裂為2個(gè)波，此2個(gè)波繞過“異常區(qū)域”后，再融合為一個(gè)波，不會(huì)發(fā)生折返；在心肌興奮性中等時(shí)(中度心衰)，則易形成折返；當(dāng)心肌興奮性很差時(shí)(重度心衰)，分裂的2個(gè)波繞過“障礙物”后，逐漸變短并消亡，因此電興奮性過高或過低，都不能形成折返[19]。本研究中心律失常罕見組、偶發(fā)組和頻發(fā)組反映心功能的LVEF值比較沒有差異，似乎不支持心衰程度與心律失常的關(guān)系，可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)。但從LVEF的數(shù)值大小上看LVEF 0.37(罕發(fā)組)、0.34(偶發(fā)組)、0.35(頻發(fā)組)支持上述理論。在所有41例慢性心衰患者中，有3例患者LVEF<0.30，再回顧分析此3例病情，其中例1(偶發(fā)組圖3例⑥)男性，80歲，冠心病患者，單導(dǎo)聯(lián)(相當(dāng)于V2導(dǎo)聯(lián))呈QS型(陳舊性心肌梗死)，左室內(nèi)徑46 mm，左房?jī)?nèi)徑40 mm；例2(偶發(fā)組圖3例)男性，70歲，擴(kuò)張型心肌病患者，左室內(nèi)徑70 mm，左房?jī)?nèi)徑47 mm；例3(頻發(fā)組圖4例④)女性，79歲，高血壓病患者，左室內(nèi)徑為51 mm，左房?jī)?nèi)徑為44 mm，為房性并行心律，房早未下傳，多源室早。上述3例亦支持上述理論。因此，心律失常的發(fā)生與心衰者心肌狀態(tài)有關(guān)，與心功能不呈正相關(guān)。

黑點(diǎn)示竇性心律(NN)，綠點(diǎn)示房性異位心律(NS)，紅點(diǎn)示室性異位節(jié)律(NV)。沿著45°線分布的為竇性節(jié)律；6例竇性心律的棒球拍形態(tài)較清晰(②、③、⑤、⑦、⑧、⑩)。其余5例的純竇性心律的棒球拍圖形被早搏前點(diǎn)集、后點(diǎn)集所覆蓋或融為一體。整體散點(diǎn)圖形分布為密集型，呈多分布或團(tuán)塊狀分布

圖4 頻發(fā)組的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖集

表2 三組病因及BNP的比較

表3 兩組年齡、性別、心率及超聲指標(biāo)的比較

表4 兩組病因及BNP的比較

3.3心衰時(shí)影響心室率的因素 心衰時(shí)，心臟功能的代償機(jī)制首先是心室率的增加，除非竇房結(jié)功能異常(變時(shí)性出現(xiàn)問題，本文有5例)。本研究中41例平均年齡為(66±8)歲，年齡偏大，故定義平均心率≥80次/分為心率增快者，認(rèn)為心衰有心率因素參與心功能的代償。心率增快者年齡較輕，病因主要為冠心病，而心肌病和瓣膜病較少，心率有潛力進(jìn)行增加，雖然與心率正常者相比較，心率增快者的年齡和病因無明顯差異(P分別為0.068和0.078)，相信與樣本例數(shù)少有關(guān)，增加樣本例數(shù)，可能會(huì)顯示出明顯的差異。

3.4結(jié)語 心衰患者的24 h Lorenz-RR散點(diǎn)圖能揭示其心律變化的整體特點(diǎn)，心律失常的性質(zhì)，如與臨床病史、體征相結(jié)合，能為具體治療心衰決策提供有益幫助。同時(shí)，本研究亦啟示單導(dǎo)聯(lián)貼片式長(zhǎng)程心電圖方便簡(jiǎn)潔的應(yīng)用，并與大數(shù)據(jù)散點(diǎn)圖分析技術(shù)相結(jié)合，此定能為獲取和分析心電大數(shù)據(jù)提供便利。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42(2):98

2 顧東風(fēng),黃廣勇,何江,等.中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率[J].中華心血管病雜志,2003,31(1):3

3 Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure[J]. Heart, 2007,93(9):1 137

4 李玉冰,楊健威,莫麗麗,等.靜息心率與冠心病的臨床探討[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2004,18(5):366

5 李方潔,向晉濤.心電散點(diǎn)圖[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2014：1-244

6 向晉濤,景永明.臨床心電散點(diǎn)圖學(xué)[M].武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社,2016：1-222

7 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail, 2016,18(8):891

8 向晉濤,景永明.臨床心電散點(diǎn)圖學(xué)[M].武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社,2016：23-35.85-98

9 向晉濤,景永明,李方潔.室性并行心律的數(shù)學(xué)特性與散點(diǎn)圖形態(tài)特征 [J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2012,26(4):292

10 向晉濤,吳肇貴,景永明,等.大數(shù)據(jù)室性并行心律的Lorenz-RR散點(diǎn)圖特征及電生理意義 [J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2016,30(1):5

11 李花蓮.兒童室性并行心律和室性早搏的動(dòng)態(tài)心電圖分析[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2017,31(6):520

12 向晉濤.房性并行心律[M]//向晉濤,景永明.臨床心電散點(diǎn)圖學(xué).武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社,2016：138-148

13 景永明.時(shí)間RR間期散點(diǎn)圖與Lorenz-RR散點(diǎn)圖的內(nèi)在聯(lián)系[M]//向晉濤,景永明.臨床心電散點(diǎn)圖學(xué).武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社,2016：99-105

14 向晉濤,李方潔,郭成軍.心律的整體觀：認(rèn)識(shí)和解讀RR間期散點(diǎn)圖[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2011,25(1):12

15 向晉濤,李曉清,陳元秀.心散點(diǎn)圖揭示的竇房結(jié)功能的分離現(xiàn)象[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2013,27(2):101

16 向晉濤,李曉清,劉鳴,等.心電散點(diǎn)圖揭示的竇性心率跳躍式減速現(xiàn)象及散點(diǎn)圖特征[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2015,29(1):3

17 陳智軍,洪葵.心力衰竭合并心房顫動(dòng)的關(guān)系及合理治療策略[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(6):536

18 DEFIBRILAT Study Group. Actuarial risk of sudden death while awaiting cardiac transplantation in patients with atherosclerotic heart disease[J]. Am J Cardiol,1991,68(5):545

19 Jalife J. Ventricular fibrillation: mechanisms of initiation and maintenance[J]. Annu Rev Physiol,2000,62:25