輕度認(rèn)知功能障礙彌散參數(shù)定量范圍及與認(rèn)知損傷程度的關(guān)系*

郭志偉 陳華平 母其文 周亮,2 蔡夢杰,3

(1. 南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，四川 南充 637000; 2. 西南醫(yī)科大學(xué)影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)，四川 瀘州 646000; 3. 川北醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)，四川 南充 637000)

輕度認(rèn)知功能障礙患者(Mild Cognitive Impairment, MCI)以超出年齡和教育程度造成的認(rèn)知、記憶力下降為表現(xiàn)，介于癡呆和正常老齡化之間的一種過渡狀態(tài)，是阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)的一種早期臨床表現(xiàn)。約50%的MCI患者在發(fā)病后的5年內(nèi)發(fā)展為AD[1]，是健康老年人AD發(fā)病率的9倍[2]。中晚期AD治療效果不佳，因此如何確定MCI的特異性、敏感性診斷指標(biāo)，建立客觀、量化、準(zhǔn)確的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)AD的早期診斷、干預(yù)治療，減少或延遲AD發(fā)生及危害具有非常重要的意義[3]。彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)技術(shù)可以定量檢測大腦組織微結(jié)構(gòu)及白質(zhì)纖維束連接的改變[4]。國內(nèi)外文獻(xiàn)均已報(bào)道了MCI患者在DTI彌散參數(shù)[各向異性參數(shù)(Fractional Anisotropy, FA)]、平均彌散量(Mean Diffusivity, MD)的改變[2,5-11]，可以實(shí)現(xiàn)對MCI患者更早期的診斷。目前尚無研究報(bào)道確定MCI患者疾病相關(guān)腦區(qū)FA、MD值的定量大小及范圍，不便對MCI患者進(jìn)行DTI影像診斷。因此，本研究總結(jié)現(xiàn)有關(guān)于MCI的DTI及磁共振成像研究結(jié)論，選取MCI患者最具代表性的腦區(qū)，確定代表性腦區(qū)DTI圖像各彌散參數(shù)的定量值及與臨床評分的相關(guān)性，以期為臨床DTI影像診斷提供檢測方法及參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月～2017年9月我院收治的MCI患者21例。其中男性9例，女性12例，年齡53～79歲，平均65.38歲，受教育程度中學(xué)及以下。所有患者均按照Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)納入：①存在由患者、家屬或知情者提供的記憶力減退；②臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)0.5分；③Hachinski缺血指數(shù)量表<4；④簡易智能檢查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)評分：文盲<17分；小學(xué)文化<20分；中學(xué)文化<24分之間，所有評分均≤26分；⑤存在與年齡、教育程度不想當(dāng)?shù)挠洃浫毕?；⑥日常生活能力保持正常；⑦除癡呆外，無任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾病。排除存在磁共振檢查禁忌癥的患者，排除T2WI高信號、腦萎縮的患者。每個納入研究的患者均被告知研究目的，并自愿簽訂知情同意書。

1.2 臨床量表評估 所有患者入組前均接受早期癡呆癥篩查量表(Alzheimer Disease 8, AD8)評分進(jìn)行初步篩查，篩查被認(rèn)為可能存在認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)一步經(jīng)臨床醫(yī)師按照Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。此外，對被納入患者進(jìn)行日常生活能力(Activities of Daily Living, ADL)、MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評估，確定其認(rèn)知功能損傷程度的臨床表現(xiàn)。

1.3 磁共振圖像采集 采用美國GE公司1.5T Signa HDxt MR掃描儀的8通道相位矩陣頭線圈對入組的MCI患者進(jìn)行磁共振圖像采集。掃描序列包括：常規(guī)T1WI、T2 Flair、T2 FSE、DWI及DTI序列。其中DTI圖像采用單次激發(fā)自旋回波-平面成像技術(shù)，掃描參數(shù)如下：TR/TE: 8500/96ms，翻轉(zhuǎn)角：90°，F(xiàn)OV：24.0cm×24.0cm，采集矩陣：256×256，層厚/層間距：5.0/0.0mm，層數(shù)：32。彌散敏感系數(shù)b=l000s/mm2，彌散敏感梯度方向：30，B值：0.0/1000 mm2。

1.4 DTI圖像處理方法 首先采用SPM 12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)工具包對DTI圖像進(jìn)行頭動矯正預(yù)處理，減少頭動對圖像的影響。之后，采用Diffusion Toolkit(http://trackvis.org/)軟件根據(jù)插值流線追蹤算法對預(yù)處理后的DTI圖像進(jìn)行圖像重建及全腦纖維束追蹤，追蹤終止條件FA>0.15，追蹤角<35°。重建得到每個患者的FA、MD及全腦纖維束圖像。根據(jù)Montreal Neurological Institute (MNI)實(shí)驗(yàn)室提供的Anatomical Automatic Labeling (AAL)模板，選取左、右側(cè)海馬，左、右側(cè)海馬旁回，左、右側(cè)后扣帶回，左、右側(cè)額中回和左、右側(cè)顳中回分別作為感興趣區(qū)(Region of Interest, ROI)，計(jì)算每個患者各ROI內(nèi)的FA值、MD值的均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)所有入組患者的年齡、MoCA評分、MMSE評分及各ROI內(nèi)FA、MD值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差，確定MCI患者認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)FA、MD值的定量大小及范圍。為評估各ROI內(nèi)DTI影像彌散參數(shù)值與臨床評分的關(guān)系，確定與臨床表現(xiàn)存在顯著相關(guān)的特異性腦區(qū)，采用Pearson相關(guān)性分析方法計(jì)算各ROI內(nèi)FA、MD值的均值與臨床評分的相關(guān)系數(shù)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MCI認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的選擇 選取雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)后扣帶回、雙側(cè)額中回、雙側(cè)顳中回10個與MCI患者認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)作為ROI，左右半球用不同的顏色標(biāo)記，不同顏色代表不同的ROI，見圖1。

圖1 認(rèn)知相關(guān)的ROI選擇Figure 1 Selection of the cognitive related ROI

注：A.左右側(cè)海馬；B.左右側(cè)后扣帶回；C.左右側(cè)額中回；D.左右側(cè)顳中回；E.左右側(cè)海馬旁回

2.2 FA、ADC值的定量范圍 左、右側(cè)海馬、左、右側(cè)后扣帶回、左、右側(cè)額中回、左、右側(cè)顳中回及左、右側(cè)海馬旁回腦區(qū)內(nèi)FA、MD的均值及標(biāo)準(zhǔn)差，見表1。

Table1QuantitativerangeofFAandMDvalueintheMCIrelatedbrainregions

腦區(qū)FA值MD值左側(cè)海馬0251±003400013±000024右側(cè)海馬0329±005400010±000018左側(cè)后扣帶回0291±005100012±000015右側(cè)后扣帶回0404±005200012±000024左側(cè)額中回0197±002400013±000040右側(cè)額中回0156±003800011±000047左側(cè)顳中回0201±001400011±000009右側(cè)顳中回0174±001100011±000011左側(cè)海馬旁回0242±002200017±000024右側(cè)海馬旁回0237±003400013±000027

2.3 DTI彌散參數(shù)與臨床評分的相關(guān)性 對MCI認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的FA值與MMSE、MoCA評分進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，左側(cè)海馬、左側(cè)顳中回、右側(cè)額中的FA值與MMSE評分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.529,-0.686,-0.457，P<0.05)；右側(cè)后扣帶回FA值與MMSE評分(r= 0.442，P< 0.05)及MoCA評分(r=0.6，P<0.05)均呈顯著正相關(guān)關(guān)系，見表2。對MCI認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的MD值與MMSE、MoCA評分進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，左側(cè)海馬、右側(cè)顳中回、左側(cè)海馬旁回的MD值與MMSE評分呈顯著正相關(guān)(r=0.555，0.540，0.580，P<0.05)；左側(cè)海馬旁回的MD值與MoCA評分顯著正相關(guān)(r= 0.443,P<0.05)，見表3。

表2MCI相關(guān)腦區(qū)FA值與患者臨床評分的相關(guān)性

Table2CorrelationbetweentheFAvalueofthecognitiverelatedbrainregionsandtheclinicalassessmentscores

腦區(qū)MoCA評分MMSE評分rPrP左側(cè)海馬?01930403?05290014①右側(cè)海馬?00410858?01750449左側(cè)后扣帶回?01660472?03660103右側(cè)后扣帶回0600041①04420045①左側(cè)額中回?00710759?03480122右側(cè)額中回?01970392?04570037①左側(cè)顳中回?02550264?068600006①右側(cè)顳中回?0060797?042900503左側(cè)海馬旁回?00570807?02640247右側(cè)海馬旁回0090698003770871

注：①P<0.05，表示腦區(qū)內(nèi)的平均FA值與臨床評分顯著相關(guān)

3 討論

本研究采用基于體素的分析方法定量確定了MCI疾病相關(guān)主要腦區(qū)的DTI彌散參數(shù)FA、MD值的大小、變化范圍，并分析了上述腦區(qū)內(nèi)彌散參數(shù)與MCI臨床指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)額中回、雙側(cè)顳中回內(nèi)DTI彌散微結(jié)構(gòu)的變化認(rèn)知功能評分存在顯著相關(guān)性，尤其是左側(cè)海馬，F(xiàn)A、MD值均與MMSE評分顯著相關(guān)，為MCI疾病的DTI影像診斷提供一定的量化參考指標(biāo)和重點(diǎn)關(guān)注腦區(qū)。

表3MCI相關(guān)腦區(qū)MD值與患者臨床評分的相關(guān)性

Table3CorrelationbetweentheMDvalueofthecognitiverelatedbrainregionsandtheclinicalassessmentscores

腦區(qū)MoCA評分MMSE評分rPrP左側(cè)海馬0327014705550009①右側(cè)海馬?00016099500380871左側(cè)后扣帶回?023031600029099右側(cè)后扣帶回?02940196?01780439左側(cè)額中回?01980388?01540506右側(cè)額中回?02260326?02210335左側(cè)顳中回?0087070902320311右側(cè)顳中回042100570540012①左側(cè)海馬旁回04430044①0580006①右側(cè)海馬旁回03140165020386

注：①P<0.05，表示腦區(qū)內(nèi)的平均ADC值與臨床評分顯著相關(guān)

MCI疾病的組織體積、彌散成像、波譜成像、功能磁共振成像研究均報(bào)道了其病理累計(jì)的大腦組織結(jié)構(gòu)及功能的變化[12]。海馬區(qū)是人類記憶功能的重要中樞，而MCI患者的主要臨床癥狀表現(xiàn)為記憶力下降，目前MCI患者海馬組織的異常已在絕大多數(shù)研究中證實(shí)。結(jié)構(gòu)磁共振成像研究表明，與正常老年人相比，MCI患者的海馬組織表現(xiàn)為顯著的體積萎縮[3，7，13-16]，DTI彌散微結(jié)構(gòu)參數(shù)上表現(xiàn)為FA值的顯著降低及MD的顯著增高[7，13]，且FA值的改變與認(rèn)知功能評分存在顯著的相關(guān)性。海馬組織的功能磁共振成像表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)、肌醇(mI)/Cr、mI/NAA值的顯著增高及神經(jīng)激活強(qiáng)度與功能連接的降低。NAA是神經(jīng)和軸突密度的標(biāo)志物，而mI被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志。因此，上述各項(xiàng)指標(biāo)的降低預(yù)示著人腦記憶功能的下降以及認(rèn)知功能的減退。除海馬組織外，MCI組織結(jié)構(gòu)、功能的異常在海馬旁回、后扣帶回、前額葉、顳葉皮層、內(nèi)嗅皮層等組織也有相關(guān)研究報(bào)道。與海馬組織相同，后扣帶回、海馬旁回、顳葉、額葉白質(zhì)的FA值降低，MD值增高，且這些區(qū)域DTI彌散參數(shù)指標(biāo)與臨床認(rèn)知功能評分存在相關(guān)性[9]。MCI患者的額葉NAA/Cr降低，mI/Cr增高；左側(cè)內(nèi)顳葉NAA/Cr降低，雙側(cè)內(nèi)顳葉NAA/mI降低。與健康人的對比發(fā)現(xiàn)，MCI患者后扣帶回皮層的ADC值增加，F(xiàn)A值降低，且后扣帶回部位的ADC值與詞匯及視覺記憶均具有很強(qiáng)的相關(guān)性[17]，這種相關(guān)性在MCI患者的執(zhí)行功能和雙側(cè)后扣帶回皮層的腦血流體積之間也存在顯著性表現(xiàn)[18]。Tomasz等[19]研究發(fā)現(xiàn)顳葉皮層的體積測量對MCI鑒別診斷的敏感性和特異性分別達(dá)到90%及93%；且與健康對照相比，雙側(cè)顳葉皮層的MD值在遺忘型MCI和非遺忘型MCI患者中均顯著增高[20]。因此，這些組織的結(jié)構(gòu)及功能損傷可能參與MCI的病理、生理過程，對這些組織的彌散參數(shù)的檢測可以實(shí)現(xiàn)對MCI疾病的診斷。

雖然現(xiàn)有研究已證實(shí)了DTI等其他成像方法對MCI的診斷價值，但直觀影像圖像上表現(xiàn)不明顯，常規(guī)診斷方式無法實(shí)現(xiàn)對MCI的臨床診斷，且目前尚無關(guān)于MCI患者相關(guān)腦區(qū)彌散參數(shù)值定量大小及范圍的報(bào)道。該指標(biāo)的確定能夠?yàn)橛跋裨\斷提供特異性的參考范圍，更利于實(shí)現(xiàn)對MCI的早期影像診斷。此外，與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析提示我們診斷過程中重點(diǎn)關(guān)注的腦區(qū)，提高診斷的敏感性和特異性。因此，該研究對MCI的早期DTI影像診斷，AD疾病的早期預(yù)防、早期干預(yù)具有非常重要的意義。

本研究不足之處尚存在以下不足：①樣本量較小，本研究只納入了21例MCI患者，若為臨床診斷確定定量的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該研究結(jié)果仍需進(jìn)一步大樣本量研究證實(shí)；②本研究只給出了MCI患者DTI彌散參數(shù)的定量值及范圍，需進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)果對MCI疾病診斷的靈敏性和準(zhǔn)確性；③本研究只給出了MCI疾病相關(guān)的主要腦區(qū)的DTI彌散參數(shù)定量值，其他相關(guān)腦區(qū)的彌散參數(shù)也需進(jìn)一步研究提供，以提高DTI對MCI疾病診斷的準(zhǔn)確率。

4 結(jié)論

MCI患者主要腦區(qū)的定量DTI彌散參數(shù)值及范圍或許可以為MCI的DTI影像診斷提供一定的參考依據(jù)，尤其是與MCI臨床表現(xiàn)存在顯著相關(guān)的左側(cè)海馬、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)額中回及雙側(cè)顳中回腦區(qū)的彌散參數(shù)對診斷作用更大。該結(jié)果對MCI的靈敏性和特異性仍需進(jìn)一步大樣本研究，單一的MRI檢查方法在MCI早期診斷中有一定的局限性，多模態(tài)檢測方法聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，從形態(tài)學(xué)、功能、代謝等角度對MCI診斷進(jìn)行研究，提高M(jìn)CI疾病診斷的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，這也是未來研究值得關(guān)注的研究。

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