根治性手術(shù)可使Ⅳ期膽囊癌患者獲益*

孟強(qiáng)勞 耿智敏 姚春和 王林 陳晨 李文智 陶杰

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061； 2.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院肝膽外科，陜西 咸陽 712000)

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,惡性程度高，早期診斷困難[1]，大多數(shù)患者初次就診時已進(jìn)展至晚期[2-4], ⅣA期患者5年生存率僅為4%，ⅣB期患者則低至2%[5]。根治性手術(shù)切除仍然是提高膽囊癌患者生存率的最主要治療手段[6]，但對于Ⅳ期患者而言，第7版AJCC分期認(rèn)為不宜手術(shù)切除[5]。近年來隨著擴(kuò)大根治術(shù)如肝胰十二指腸切除(hepatopancreatoduodenectomy,HPD)及擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)的普及，Ⅳ期患者獲得了更多根治性手術(shù)的機(jī)會[7-10]，但對于R0切除是否可改善N2淋巴結(jié)陽性患者的預(yù)后仍存在爭議[11-12]；有研究者表明擴(kuò)大淋巴結(jié)切除并不能使此類患者獲益[13-14]。此外，由于HPD手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥及死亡率較高，一些文獻(xiàn)報道認(rèn)為此類手術(shù)不應(yīng)常規(guī)實(shí)施[15-16]。本文通過回顧性分析285例Ⅳ期膽囊癌患者的臨床、病理特征、手術(shù)方式和術(shù)后存活時間，研究與預(yù)后相關(guān)的因素并確定可從R0切除獲益的Ⅳ期膽囊癌亞人群。

1 材料與方法

1.1 病例資料 納入2008年1月～2012年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院及延安大學(xué)咸陽醫(yī)院接受手術(shù)治療的285例Ⅳ期膽囊癌患者。分別收集性別、年齡、癥狀、影像學(xué)檢查(腹部B超，CT，MRI)，血清腫瘤標(biāo)記物(CA-125，CA19-9，CEA)，手術(shù)方式及其他手術(shù)相關(guān)資料。依據(jù)2010版世界衛(wèi)生組織(WHO)定義重新對患者病理和診斷進(jìn)行分類整理[17]。同時根據(jù)AJCC發(fā)布的7版TNM分期系統(tǒng)對患者進(jìn)行評估[18]。該項研究得到西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會及延安大學(xué)咸陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方式 根據(jù)開腹探查結(jié)果、術(shù)中快速冰凍和患者意愿選擇手術(shù)方式。根治性手術(shù)：對N2+患者行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)；對伴有相鄰器官(膽道，結(jié)腸，十二指腸，肝和胃)浸潤的患者實(shí)行擴(kuò)大根治術(shù)(HPD，右半肝切除術(shù)，胃大部切除術(shù))和淋巴結(jié)清掃術(shù)；姑息性切除：對有多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶、腫瘤廣泛浸潤難以完整切除、全身狀況較差或拒絕根治性切除治療的患者，根據(jù)狀況選擇適當(dāng)?shù)墓孟⑿允中g(shù)治療。手術(shù)后30天內(nèi)或本次住院期間死亡的人數(shù)歸入術(shù)后死亡人群。詳細(xì)病例資料見表1。

表1 R0及R1/2切除患者的臨床病理資料[n×(10-2)]Table 1 Detailed clinical and pathological data for patients with stage iv gallbladder cancer in relation to r0 or r1/2 resection

1.3 隨訪 術(shù)后第1、3、6和12個月分別隨訪，隨后一年一次隨訪，末次隨訪日期為2016年9月。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)資料 研究時間范圍內(nèi)IV膽囊癌患者共285例，其中男性83例，女性202例，平均年齡61.6歲(36～87歲)。

2.2 臨床資料 出現(xiàn)黃疸的患者共91人(31.9%)，161(56.5%)例合并有膽囊結(jié)石，22(7.7%)例患有糖尿病，54(18.9%)例合并高血壓病。部分患者術(shù)前行血清腫瘤標(biāo)志物檢測，其中CA19-9陽性率為70.9%(124/175),CA-125為59.1%(91/154)，CEA為43.7%(80/183)。

2.3 病理資料 有明確病理資料的病例共164份，大部分腫瘤呈浸潤者型(76.2%，125/164)。主要病理類型為腺癌(82.6%，236/285),并且大多數(shù)分化程度較差，II-III級分化占96.8%(276/285)。T1、T3和T4期患者分別為1、127和157例。淋巴結(jié)狀態(tài)：N0患者8人，N1+患者125人，N2+患者152人。121例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)，ⅣA期和ⅣB期患者分別為69和216人。

2.4 手術(shù)治療 行手術(shù)治療的患者中，44例達(dá)到R0切除，包括1例T1N2M0,26例T3N2M0,2例T4N0M0, 7例T4N1M0,3例T4N2M0,1例T3N0M1,2例T3N1M1,T3N2M1和T4N0M1各1例。5例M1患者中，1例為右腹壁孤立轉(zhuǎn)移灶，4例為右半肝孤立轉(zhuǎn)移灶。44例R0切除中包括12例HPD手術(shù)，4例右半肝切除，3例胃大部分切除，25例膽囊切除、肝4b+5段切除和擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)(圖1)。其余的241例患者實(shí)施姑息性手術(shù)治療,包括姑息性膽囊切除58例，膽囊切除+膽道外引流術(shù)126例，膽囊切除+膽腸吻合術(shù)6例，經(jīng)皮穿刺膽道引流術(shù)19例，剖腹探查術(shù)19例，胃腸吻合術(shù)9例和膽道外引流4例，見表1。

圖1 R0切除的IV期膽囊癌患者Figure 1 R0 resection for patients with stage IV gallbladder carcinoma注：A.T4N1M0患者行肝胰十二指腸切除；B.T3N2M0患者行擴(kuò)大區(qū)域淋巴結(jié)清掃

2.5 生存分析 229例患者(80.4%)得到有效隨訪，中位隨訪時間6.0個月(1～48個月)。30天死亡率為4.6%。死亡原因為肝功能衰竭4例，腹腔積血2例，敗血癥3例，急性心肌梗死1例，急性肺栓塞1例和重癥肺炎2例。總體1、2和3年總生存率分別為7.9%，2.2%和0.8%，中位生存時間(mean survival time，MST)3.0個月。單因素分析顯示對行手術(shù)切除的IV期患者，年齡，病理學(xué)分級，有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和手術(shù)切緣對患者的生存有明顯影響，多因素分析確定年齡>65歲，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，切緣R1/2或R0是膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素(表2)。

達(dá)到R0切緣的IV期患者1、2和3年總生存率分別為22.9%、11、4%和7.6%，MST為6.0個月。生存率高于切緣為R1/2的患者(5.2%、0.5%和0.5%，MST：2.7個月)(P<0.001)(圖2)，而30天死亡率和手術(shù)并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

圖2 R0和R1/2切緣患者總的生存曲線Figure 2 Overall survival curve of stage IV GBC patients

項目單因素分析多因素分析平均生存時間(月)1年生存率(×10-2)2年生存率(×10-2)3年生存率(×10-2)P相對危險度(RR)P95%CI黃疸 無37525190962 有3881515病理分化 高500000171 中4843216162602260740～3574 低2791616218400510997～4785性別 男3582900875 女3881919年齡(歲) <50486341700111 50?6531022424110605340805～1519 >6523000175000071169～2619T分期 T1未及100未及未及0071 T357210NR T426762315N分期 N082861431430056 N13102100 N227482424M分期 M0431173929<00011 M12030001855<00011402～2455手術(shù) R0622911476<00011 R1/227520505179500041200～2687病理類型 腺癌38016080316 非腺癌3714848CA19?9 陽性267810未及0453 陰性31194824CA12?5 陽性37525未及0651 陰性2310400CEA 陽性27981200896 陰性278829未及

44例手術(shù)切緣為R0的患者中包括5例M1患者，1例為右腹壁孤立轉(zhuǎn)移灶，4例為右肝孤立轉(zhuǎn)移灶；其余為M0患者，包括1例T1N2M0，26例T3N2M0，2例T4N0M0，7例T4N1M0，和3例T4N2M0；其中胰十二指腸后淋巴結(jié)陽性患者18例，腹腔動脈淋巴結(jié)陽性21例和腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性2例。在ⅣA期患者中，R0切除可明顯改善預(yù)后(R0切除患者1、2和3年總生存率分別為37.5%，12.5%和0%；R1/2切緣1、2和3年生存率分別為13.3%，2.2%和2.2%；R0切緣MST為11.0個月，R1切緣MST為4個月，P=0.038)；同時在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ⅣB期患者中R0切除組預(yù)后同樣顯著高于R1/2切除組(R0切除組1、2和3年生存率分別為21.7%，13.0%和13.0%，R1/2切除組1、2和3年生存率分別為1.9%，0%和0%；R0切緣組MST為6.0個月，R1/2切緣組為3.0個月，P=0.004)(圖3)。

圖3 IV期患者亞組分析Figure 3 Survival curves for subgroups patients注：A.T4N1M0從R0切緣中獲益(P=0.040)；B.T1-4N2M0患者R0切除同樣可改善預(yù)后(P=0.016)

3 討論

膽囊癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后極差[19]。TNM分期是膽囊癌術(shù)后患者最重要的預(yù)后因素[20]。一般認(rèn)為Ⅳ期患者已無法行手術(shù)切除[5]，但已有許多臨床研究支持對晚期膽囊癌患者進(jìn)行更為激進(jìn)的外科手術(shù)治療[21-22]。Kang等[22]的研究指出，對Ⅳ期膽囊癌患者行根治性手術(shù)治療可延長患者生存時間；Christina等[23]進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論，認(rèn)為只要病變在局部并且可以達(dá)到R0切緣，就可以在Ⅳ患者中實(shí)行根治性手術(shù)。來自日本的研究也認(rèn)為如果腫瘤相對較局限，并經(jīng)過嚴(yán)格篩選，即使病灶較大并已侵及到相鄰臟器的情況下，Ⅳ期患者行根治手術(shù)切除后仍有望獲得長期生存[14-21]。然而手術(shù)并發(fā)癥和死亡率的增加阻礙了這些激進(jìn)的手術(shù)方式作為標(biāo)準(zhǔn)的膽囊癌治療方法[24]；同樣源自日本的大宗數(shù)據(jù)研究則不支持在Ⅳ期患者中行激進(jìn)的手術(shù)切除[25]，甚至有研究指出，對于Ⅳ期患者，根治性手術(shù)并能改善預(yù)后[26]。而我們的研究結(jié)果顯示，切緣為R0的患者1、3和5年生存率明顯高于切緣為R1/2的(P<0.001)，且兩組患者在手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率上比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

根據(jù)第7版AJCC指南，T4期患者通常認(rèn)為無法手術(shù)切除而應(yīng)該進(jìn)行姑息性治療[27]，Groot等[28]聲稱T4期膽囊癌患者從手術(shù)切除中獲益的可能性不大。然而，目前對于進(jìn)展期膽囊癌不可切除的因素尚未有共識[29]，近期相關(guān)報道已經(jīng)表明在進(jìn)展期膽囊癌中行根治性手術(shù)切除加動脈切除重建術(shù)，或擴(kuò)大的右三葉切除術(shù)和HPD可以改善患者的預(yù)后[16-29]。在手術(shù)切緣能夠達(dá)到R0的情況下，對T4期患者進(jìn)行根治性手術(shù)切除正被逐漸接受[30]。Nishio等[31]的研究結(jié)果認(rèn)為，侵犯到肝外膽管的膽囊癌同樣具有根治性切除的價值；Anil等[32]指出膽囊癌即使出現(xiàn)十二指腸浸潤并不表示無法手術(shù)切除。在我們的研究中，IVA期患者中R0切除可改善患者預(yù)后，證實(shí)了無遠(yuǎn)處和第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T4期患者，即使在腫瘤已侵犯臨近器官，同樣適合實(shí)施更為激進(jìn)的手術(shù)治療。

膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極高，在T4期腫瘤患者中可高達(dá)80%[33-37]，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直是膽囊癌患者最重要的生存預(yù)測因素[37-40]。Birnbaum等[30]認(rèn)為N分期而并非是T分期可作為進(jìn)展期膽囊癌的獨(dú)立預(yù)后危險因素。根據(jù)7版AJCC膽囊癌TNM分期系統(tǒng)，淋巴結(jié)分為肝門部淋巴結(jié)(N1)和其他區(qū)域淋巴結(jié)(N2)，有N2轉(zhuǎn)移的患者被歸于IVB期[41]。在本研究中，IV期患者96.8%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，53.3%出現(xiàn)N2轉(zhuǎn)移。有研究稱出現(xiàn)肝、肺、骨、腹膜和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(主動脈旁或腹外的淋巴結(jié))的晚期膽囊癌患者通常認(rèn)為不適宜進(jìn)行激進(jìn)的根治性手術(shù)治療[42-44]，同樣伴有N2轉(zhuǎn)移的患者人從手術(shù)切除中受益的可能性亦不大[19,43,45]，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃未讓這些患者生存得到明顯改善，伴有N2轉(zhuǎn)移而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后生存率和出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者一樣差，因此不提倡對N2常規(guī)進(jìn)行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃[13-14,28,47-48]。然而，目前仍沒有關(guān)于N2+膽囊癌手術(shù)切除治療指征的共識。一些研究表明手術(shù)切除能夠提高N2+膽囊癌患者預(yù)后[49-50]。對伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌患者進(jìn)行根治性切除可延長術(shù)后生存時間[49]。在我們的研究中，31例出現(xiàn)N2+的IVB期患者達(dá)到R0切除，較R1/2切除此類患者預(yù)后明顯改善，其中大部分患者N2+淋巴結(jié)多局限在胰十二指腸后淋巴結(jié)和腹腔動脈淋巴結(jié)，表明在N2受侵的患者中也可以考慮行R0切除，至少在部分經(jīng)過嚴(yán)格篩選的患者中可以實(shí)施。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)手術(shù)治療的Ⅳ期膽囊癌患者年齡>65歲，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，切緣R1/2為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素。在ⅣA期及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IVB期患者中R0切除可明確改善患者預(yù)后，證實(shí)N2轉(zhuǎn)移并不妨礙實(shí)施根治性手術(shù)切除，在嚴(yán)格術(shù)前評估后，Ⅳ期膽囊癌患者可以考慮行根治性切除以改善患者預(yù)后。

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