分次部分脾動(dòng)脈栓塞治療青少年脾功能亢進(jìn)

劉 端，邵 江，陳 宇，劉 暴，宋曉軍，陳躍鑫，劉昌偉，葉 煒，曾 嶸，劉志麗，鄭月宏

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：194-200

脾功能亢進(jìn)癥在青少年患者中并不常見，但可繼發(fā)于很多先天性疾病(如球形紅細(xì)胞癥、鐮刀形紅細(xì)胞性貧血等)、感染性疾病以及門脈高壓。脾功能亢進(jìn)癥(以下簡稱脾亢)可造成的嚴(yán)重后果是血細(xì)胞減少；脾亢還可以加重門脈高壓患者的食管胃底靜脈曲張，是引起食管胃底靜脈出血的重要因素之一；同時(shí)脾亢還會(huì)加重門脈高壓所致的腹水和消化道淤血癥狀。脾亢的患者常伴有血小板減少，多數(shù)患者代償良好，可不出現(xiàn)任何癥狀。而對(duì)于重癥患者，血小板數(shù)量可下降至50 000/mm3以下，患者凝血功能受到嚴(yán)重影響，出血風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。增大的脾臟除了可以滯留和破壞血小板外，還對(duì)白細(xì)胞造成一定程度的破壞，降低患者免疫功能。目前治療血小板減少癥常用的方法包括脾臟切除術(shù)和部分脾栓塞術(shù)(partial splenic artery embolization，PSE)。PSE手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低，且適當(dāng)保留了脾臟功能，因而越來越受到國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)同，逐漸取代了脾切除術(shù)[1- 3]。但是目前常用的PSE手術(shù)方式可造成一定比例的嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，如脾栓塞術(shù)后綜合征、間歇性發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐、脾膿腫、脾破裂、肺炎、內(nèi)臟出血、難治性腹水以及胸膜腔積液等[3]。有報(bào)道顯示，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率與每次栓塞量成正相關(guān)[4]。為進(jìn)一步降低脾栓塞的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，本院血管外科主張少量、多次、間歇性地進(jìn)行脾栓塞，以期達(dá)到最佳的栓塞效果和最小的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。本研究主要通過觀察本院應(yīng)用這一理念所治療的患者，總結(jié)其治療效果，以便對(duì)臨床治療起到一定的指導(dǎo)作用。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取北京協(xié)和醫(yī)院血管外科2010年5月至2016 年2月應(yīng)用分次治療的方法進(jìn)行超選擇性脾動(dòng)脈栓塞術(shù)治療的肝硬化脾功能亢進(jìn)患者8例，其中男性3例、女性5例，首次治療時(shí)平均年齡(21.9±6.6)歲(14～32歲)。所有患者術(shù)前均有血小板減少癥，血小板計(jì)數(shù)(14～43)×109/L，平均(27.6±8.7)×109/L；并伴有白細(xì)胞減少癥，術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.7～3.3)×109/L，平均2.4×109/L；部分患者伴有輕度貧血，術(shù)前血紅蛋白94～129 g/L，平均108.8 g/L。術(shù)前骨髓穿刺涂片結(jié)果均提示骨髓增生活躍，排除骨髓衰竭綜合征。所有患者術(shù)前均有出血傾向，有過多次皮膚紫癜、內(nèi)臟出血、反復(fù)感染病史，其中患者4與患者5曾有多次輸血治療病史。術(shù)前患者肝功能Child-Pough分級(jí)，3例為A級(jí)、4例為B級(jí)、1例為C級(jí)(表1)。術(shù)前腹部查體、血常規(guī)、CT等檢查證實(shí)脾臟重度增大、脾功能亢進(jìn)。

手術(shù)方法及圍手術(shù)期處理術(shù)前明確患者手術(shù)指征：(1)血小板低于50×109/L達(dá)半年以上；(2)持續(xù)溶血性貧血，長期藥物治療效果不佳；(3)脾腫大明顯，造成明顯壓迫癥狀；(4)粒細(xì)胞極度減少并有反復(fù)感染史[5- 6]。術(shù)前均向患者或監(jiān)護(hù)人告知手術(shù)方式及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，患者簽署知情同意書后方進(jìn)行手術(shù)。所有患者均進(jìn)行部分脾動(dòng)脈栓塞手術(shù)治療，手術(shù)分2～3次進(jìn)行(表1)，手術(shù)間歇時(shí)間1～2個(gè)月。每次栓塞前均行胸部正側(cè)位片、血常規(guī)及腹部B超等檢查，在上一次栓塞的基礎(chǔ)上評(píng)估療效并評(píng)估下一次手術(shù)的必要性。只有在患者疼痛完全緩解、白細(xì)胞高峰期過后處于穩(wěn)定狀態(tài)，評(píng)估患者仍符合手術(shù)指征，才進(jìn)行下一步的栓塞治療。所有患者的PSE手術(shù)均由同一位血管外科醫(yī)師完成(具有10年以上的介入血管外科經(jīng)驗(yàn))。每次栓塞手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

局麻(2 ml 2%利多卡因)后經(jīng)股總動(dòng)脈穿刺，置入7F鞘管。應(yīng)用5F Cobra導(dǎo)管(Cook Group Incorporated，Bloomington，Indiana，USA；or Terumo Medical Corporation，Tokyo，Japan)選入脾動(dòng)脈近端，造影以顯示脾動(dòng)脈分支及脾臟血供。多數(shù)患者脾動(dòng)脈在脾門處分支為2支或2支以上，少數(shù)患者在脾門之前也可分出小支供應(yīng)脾的上下極。盡可能地將Cobra導(dǎo)管推進(jìn)至離脾門最近的位置，采用微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管進(jìn)行超選進(jìn)入脾臟內(nèi)部脾動(dòng)脈分支，優(yōu)先選擇下極動(dòng)脈(已有PSE病史的患者選擇最靠近下極的脾動(dòng)脈分支)。通過微導(dǎo)管超選擇性地向脾動(dòng)脈分支注入彈簧圈、聚乙烯醇粒子或明膠海綿顆粒，在脾動(dòng)脈的終末支進(jìn)行栓塞(具體栓塞材料取決于患者個(gè)人意愿)。為防止脾臟栓塞后發(fā)生大量的胸腔積液滲出及嚴(yán)重的脾栓塞后綜合征，每次栓塞手術(shù)均選擇最靠下的一支或多支脾動(dòng)脈分支。栓塞量的把握標(biāo)準(zhǔn)是保證每次手術(shù)栓塞量占整個(gè)脾臟的20%～40%(圖1B、2B)，但在最后一次栓塞后，累積栓塞量將大于栓塞前脾臟的70%[7]。脾臟栓塞比例的評(píng)估方法，根據(jù)Ou等[8]報(bào)道的評(píng)估方法，即目標(biāo)分支血管的直徑占所有分支血管直徑和的比例，評(píng)估該分支血管血流的比例即為脾臟栓塞量的比例。

患者每次術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食以前均給予靜脈補(bǔ)液。適當(dāng)給予阿片類藥物或非甾體類消炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID)類藥物，包括患者自控型鎮(zhèn)痛泵，對(duì)患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛、控制發(fā)熱。

術(shù)后隨訪患者每次PSE手術(shù)前后均查胸片正側(cè)位，以檢查是否出現(xiàn)胸腔積液。每次手術(shù)前后，手術(shù)后1周、2周、1個(gè)月、3個(gè)月、半年、1年均復(fù)查腹部B超、血常規(guī)、肝腎功能。手術(shù)前、手術(shù)后3個(gè)月、1年均復(fù)查腹部增強(qiáng)CT。以后每年復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腹部B超及增強(qiáng)CT。

結(jié) 果

一般情況所有患者手術(shù)均獲成功，術(shù)后無脾膿腫、脾破裂、胰腺壞死、膿毒癥、感染性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。所有患者術(shù)后均出現(xiàn)發(fā)熱(最高38.8℃)、左上腹疼痛，但均在術(shù)后1周內(nèi)恢復(fù)。6例患者發(fā)熱、疼痛癥狀僅應(yīng)用NSAID類藥物治療可得到緩解，2例患者需靜脈或口服阿片類藥物治療。

術(shù)后隨訪所有患者術(shù)后均得到隨訪，術(shù)后隨訪時(shí)間24～62個(gè)月，平均(43.1±11.9)個(gè)月。隨訪期間血小板、白細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定增加，并且血小板計(jì)數(shù)維持在100×109/L以上，白細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在4×109/L以上(表2)。術(shù)后2例患者復(fù)查胸片提示少量局灶性胸腔積液，1個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)自行緩解。3例腹水患者術(shù)后3個(gè)月CT血管成像顯示腹水完全緩解。所有患者術(shù)前CT、PSE前造影均能看到脾臟明顯增大，脾臟邊緣較鈍(圖1A、2A)。在第1次PSE術(shù)后造影中，可見到脾臟外周組織栓塞后顯影減少，栓塞面積為20%～40%(圖1B)，而PSE術(shù)后1個(gè)月隨診的CT可見到脾臟下極外周明顯脾梗死灶，脾臟體積縮小，脾臟邊緣變銳(圖2B)。第2次PSE術(shù)后造影可見脾臟下極、中部的外周組織在栓塞后均已無顯影，此時(shí)脾周栓塞已達(dá)70%～80%(圖1C)。術(shù)后1年患者復(fù)查CT，可見脾臟外周梗死灶明顯瘢痕化，脾臟體積明顯縮小(表1、圖2C)。

表 1 患者基本信息及PSE手術(shù)前后情況Table 1 Demographic and clinical characteristics of the patients before and after PSE procedures

PSE：部分脾動(dòng)脈栓塞；與治療前比較，at=8.47，aP<0.001

PSE：partial splenic artery embolization；at=8.47，aP<0.001 compared with preoperative level

A.術(shù)前造影提示脾臟明顯增大；B.第1次PSE手術(shù)后造影，脾臟外周組織栓塞后顯影減少，栓塞面積為20%～40%；C.第2次PSE手術(shù)造影，脾臟下極、中部的外周組織在栓塞后已無顯影，脾周栓塞達(dá)70%～80%

A.the preoperative radiography shows splenomegaly；B.the splenogram after the first PSE session shows decreased development of splenic peripheral tissue after embolization，and the embolization area accounted for 20%- 40%； C.after the 2nd PSE session，the peripheral tissue in the lower and middle parts of the spleen had no development after embolization，and the perisplenic embolization area accounted for 70%- 80%

圖1手術(shù)造影圖

Fig1The radiography during operations

A.術(shù)前1周上腹部CT提示脾臟明顯增大，脾臟邊緣較鈍；B.第1次PSE術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，CT提示脾臟下極外周明顯脾梗死灶，脾臟體積縮小，脾臟邊緣變銳；C.術(shù)后1年復(fù)查，CT提示脾臟外周梗死灶明顯瘢痕化，脾臟體積縮小

A.CT scan of the upper abdomen 1 week before the first PSE session，showing the splenomegaly and the blunt edge of the spleen；B.follow-up CT scan 1 month after the 1st PSE session shows that the splenic inferior pole was significantly infarcted，the volume of the spleen was reduced，and the edge of the spleen became sharper；C.follow-up CT scan 1 year after PSE sessions indicates that the splenic infarct was markedly scarring and the spleen shrank

圖2手術(shù)前后CT

Fig2CT scan before and after PSE sessions

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果所有患者在完成介入栓塞手術(shù)全部療程之后1周，血小板均恢復(fù)正常值。術(shù)后1個(gè)月血小板數(shù)量有輕度下降，但在術(shù)后1年及之后的長期隨訪期間仍維持在正常范圍之內(nèi)。最后隨訪日血小板計(jì)數(shù)與術(shù)前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=39.042，P<0.001)(表2)。白細(xì)胞的數(shù)量在術(shù)后1周內(nèi)增加明顯，術(shù)后2周開始有所下降，但術(shù)后1個(gè)月均已恢復(fù)正常。之后的隨訪過程中患者的白細(xì)胞均高于第1次栓塞術(shù)前，并始終處于正常范圍。最后隨訪日白細(xì)胞計(jì)數(shù)與術(shù)前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.350，P<0.001)(表2)。肝功能方面，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在手術(shù)前后變化幅度較小，各時(shí)間點(diǎn)檢測值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(方差檢驗(yàn)值依次是：F=0.34，P=0.849；F=0.13，P=0.97)(表2)。

討 論

作為一種微創(chuàng)技術(shù)，PSE已被用于治療脾功能亢進(jìn)癥達(dá)30余年，其療效得到多數(shù)學(xué)者的肯定[9]。與脾切除術(shù)相比，PSE手術(shù)具有許多優(yōu)點(diǎn)，如手術(shù)創(chuàng)傷小、操作時(shí)間短、無需輸血、僅需要局麻就可以完成手術(shù)等。最重要的是，PSE手術(shù)保留部分脾臟組織，因而脾臟功能尚存[9- 10]。目前PSE已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療放化療前的全血細(xì)胞減少癥、消化道靜脈曲張性的出血、伴隨肝功能不全、腹水的重度門脈高壓癥等[2]。

表 2 分次PSE手術(shù)前后患者化驗(yàn)指標(biāo)(- ±s)Table 2 Laboratory test results of patients before and after PSE operations(- ±s)

與治療前比較，at=12.350，aP<0.001；bt=39.042，bP<0.001

at=12.350，aP<0.001；bt=39.042，bP<0.001 compared with preoperative level

青少年脾功能亢進(jìn)的主要原因包括感染(如E-B病毒、巨細(xì)胞病毒感染等)、免疫系統(tǒng)失調(diào)、紅細(xì)胞非正常破壞性疾病。此外，血液系統(tǒng)腫瘤、門脈高壓等也可以導(dǎo)致青少年患者出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)。此類疾病在免疫功能正常的成人中并不常見；與成人常見的肝性脾臟增大相比，青少年患者脾功能亢進(jìn)往往經(jīng)過栓塞治療后癥狀恢復(fù)更為顯著[11]。且青少年患者處于發(fā)育階段，如不及時(shí)治療將影響身心發(fā)育，故進(jìn)行栓塞治療的愿望更為強(qiáng)烈。

PSE手術(shù)可以明顯改善患者血小板、白細(xì)胞減少癥的病情。其療效與脾臟的栓塞量成正相關(guān)，只有在栓塞50%以上才能達(dá)到持續(xù)的治療效果；青少年患者的脾臟功能恢復(fù)能力明顯較成年人快，如果栓塞程度過小的話，患者在1～2年內(nèi)脾臟即可恢復(fù)原栓塞前大小，出現(xiàn)脾亢復(fù)發(fā)[4]；而PSE相關(guān)的并發(fā)癥也隨著栓塞量的增加而增加，當(dāng)栓塞量達(dá)到70%以上時(shí)，患者術(shù)后發(fā)生脾膿腫、脾破裂、胸腔積液、膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高?；颊咴趪中g(shù)期常伴隨肝腎功能不全、貧血等基礎(chǔ)疾病，術(shù)后抵抗力明顯下降，因此容易發(fā)生以上各種并發(fā)癥，甚至死亡。又因?yàn)榍嗌倌昊颊呙庖呦到y(tǒng)多處于發(fā)育階段，炎癥反應(yīng)更為激烈，所以其并發(fā)癥發(fā)生率較成人更高。因此，對(duì)于青少年脾亢患者進(jìn)行PSE治療，掌握其栓塞量的難度更高，對(duì)預(yù)后影響也更大[9]。根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，PSE手術(shù)栓塞量在50%以下時(shí)，其嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為0；栓塞量50%～70%的患者并發(fā)癥發(fā)生率為8.8%；而栓塞量70%以上的患者并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)50%[4]?；谝陨蠑?shù)據(jù)，目前多數(shù)學(xué)者主張PSE手術(shù)時(shí)栓塞量最好是在50%～70%，這樣既可以盡可能地治療脾亢，同時(shí)又不至于過多地發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[4，11]。

對(duì)于重度青少年脾功能亢進(jìn)患者，一次性栓塞50%～70%可能難以達(dá)到理想的治療效果，而由于患者的代償能力更低，其發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也更高[7]。本研究采用少量、多次栓塞的方法，將PSE手術(shù)分為2～3次完成，每次栓塞量為20%～40%。每次栓塞后間歇1～2個(gè)月，待患者疼痛緩解、血小板有所恢復(fù)、白細(xì)胞短暫的高峰期過后，再次評(píng)估栓塞治療效果，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)指標(biāo)尚不達(dá)標(biāo)、仍有栓塞治療指征，才進(jìn)行下一次的栓塞治療，最終總栓塞量達(dá)到患者脾臟的70%以上[3，7],根據(jù)這個(gè)PSE栓塞理念，患者每次栓塞量小，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低，恢復(fù)快；在間歇期患者恢復(fù)以后，再次進(jìn)行同樣手術(shù)。隨著栓塞量的逐漸增加，患者血細(xì)胞數(shù)量、肝腎功能逐漸恢復(fù)、手術(shù)耐受力逐漸增強(qiáng)，最終達(dá)到栓塞70%以上的治療目標(biāo)，同時(shí)將患者并發(fā)癥發(fā)生率降到最低。需要注意的是，手術(shù)中每次栓塞量根據(jù)經(jīng)驗(yàn)決定，栓塞一定量的脾臟之后，在間歇期會(huì)有一部分的脾臟功能恢復(fù)，脾臟繼續(xù)出現(xiàn)部分增大，因此最終的栓塞量不能簡單累加。多次、反復(fù)栓塞，目標(biāo)是在最終栓塞之后，與最初栓塞之前進(jìn)行對(duì)比，達(dá)到栓塞70%以上，并在復(fù)查時(shí)檢測患者血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白恢復(fù)至正常范圍或正常低限。

本研究隨訪結(jié)果表明，少量、多次的PSE治療方式讓患者血小板、白細(xì)胞數(shù)量明顯增加，腹水消退，并在隨訪期間手術(shù)效果持續(xù)維持，無反復(fù)現(xiàn)象。這與患者經(jīng)過少量、多次的PSE術(shù)后，栓塞量達(dá)到70%以上有著密不可分的關(guān)系。

另一方面，本研究患者的并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，術(shù)后無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，無脾膿腫、膿毒癥、脾破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，無患者死亡。僅2例(25%)患者術(shù)后胸片提示少量胸腔積液，但并不伴有肺不張、肺部感染，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查發(fā)現(xiàn)該并發(fā)癥自行緩解。

此外，本研究與傳統(tǒng)PSE方法一樣[3]，所有患者均發(fā)生了發(fā)熱、左上腹疼痛等輕微并發(fā)癥，其發(fā)生率基本相似。但發(fā)熱均能控制在39℃以內(nèi)，并且該并發(fā)癥均在1周內(nèi)得到緩解。腹痛癥狀多數(shù)患者(6例)能夠耐受，口服NSAID類藥物即可緩解，少數(shù)患者(2例)疼痛較重，通過靜脈或口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物能夠緩解。筆者將患者并發(fā)癥少、恢復(fù)快的原因歸結(jié)于，本研究患者雖然栓塞總量較大，但每次栓塞量僅30%左右，單次脾臟壞死面積較小，患者在有限的代償能力下也能很快恢復(fù)。

介入用栓塞材料可以根據(jù)患者自身的意愿進(jìn)行選擇。本研究患者采用彈簧圈、聚乙烯醇或明膠海綿顆粒。有研究提示應(yīng)用不同的栓塞材料進(jìn)行栓塞，最終栓塞結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

在評(píng)估患者術(shù)后血細(xì)胞反應(yīng)的過程中，本研究發(fā)現(xiàn)血小板在第1次栓塞之后的第1個(gè)星期就有明顯升高，這種升高現(xiàn)象一直持續(xù)到第2周。這一現(xiàn)象與文獻(xiàn)中報(bào)道相符。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血小板往往在PSE術(shù)后第1～2周呈升高趨勢，而在第2周之后輕度下降，并保持平穩(wěn)[7]。本研究在每次栓塞之后，患者血小板均有一定程度的升高，并在最后一次栓塞之后升高至正常狀態(tài)。在術(shù)后1、2年隨訪時(shí)，血小板數(shù)量較術(shù)后1個(gè)月復(fù)查稍有減低，但仍處于正常。

綜上，少量、多次進(jìn)行部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)，并在圍手術(shù)期注意預(yù)防患者發(fā)生感染，在治療脾功能亢進(jìn)方面效果不亞于單次栓塞，而并發(fā)癥在一定程度上有所減少，值得進(jìn)一步推廣。但本研究限于病例數(shù)量，故該手術(shù)的療效是否確切、安全性是否具有明顯的優(yōu)勢，尚有待于擴(kuò)大研究。

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