直腸癌術(shù)后盆腔放療方式及劑量對骨髓功能的影響

葉奕菁， 鐘宗良， 歐陽玉秀， 白玉海， 古定標(biāo)， 余建榮， 張啟秀

盆腔放療已經(jīng)成為直腸癌術(shù)后重要的輔助治療手段，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，直腸癌術(shù)后放療方式逐漸由常規(guī)二維放療 (conventional two dimensional radiotherapy，2D-CRT)向三野三維適形照射(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)[1]和調(diào)強(qiáng)放射(intensity modulation radiotherapy，IMRT)[2]治療轉(zhuǎn)變?；颊邔τ谛g(shù)后生活質(zhì)量要求越來越高，因此在放療過程中對正常組織保護(hù)和腫瘤劑量提高要求也相應(yīng)提高。在放療引起的不良反應(yīng)中，骨髓抑制最為明顯且被臨床所重視，Ⅱ級～Ⅲ級骨髓抑制可直接導(dǎo)致放療中斷或者終止，進(jìn)而影響最終的療效[3-4]。因此，在直腸癌術(shù)后盆腔放療中選擇合適的放療方案對提高療效，減少不良反應(yīng)具有重要作用。本研究比較了直腸癌術(shù)后行2D-CRT、3D-CRT、IMRT發(fā)生骨髓抑制的情況，并分析造成骨髓抑制的相關(guān)危險因素，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2015年6月至2017年6月廣東中山市人民醫(yī)院腫瘤中心放療三區(qū)216例直腸癌術(shù)后行輔助放射治療的患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)手術(shù)活檢組織病理學(xué)檢查診斷為直腸癌；② 病理分期Ⅱ～Ⅲ期；③ 功能狀況卡式評分(KPS)≥70分；④ 預(yù)計生存時間≥6個月；⑤ 術(shù)前均未行化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患有其他原發(fā)性腫瘤；② 中途因無法耐受放療退出本次研究者。按接受放療方式的不同分為2D-CRT組、3D-CRT組、IMRT組3組，每組各72例。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺＝M間一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 CT模擬定位 CT模擬定位前1 h要求患者排空膀胱并口服含20 ml 20%泛影葡胺水。使小腸顯影，膀胱充盈?；颊呷⊙雠P位，固定盆腔，行CT掃描，掃描范圍以L4上緣為上界，以坐骨結(jié)節(jié)下5 cm為下界，層數(shù)60～80層，層厚0.5 cm。將CT掃描圖像傳送至治療計劃系統(tǒng)中進(jìn)行放療計劃設(shè)計。

1.2.2 靶區(qū)與危及器官勾畫 術(shù)前放療靶區(qū)參照文獻(xiàn)[5]。分別勾畫大體腫瘤靶區(qū)(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)、計劃靶區(qū)(PTV)和危及器官靶區(qū)(OARs)。

1.2.3 治療計劃設(shè)計 所有患者均按照相同靶區(qū)分別設(shè)計2D-CRT、3D-CRT和IMRT放療計劃，均采用Eclipse TPS治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計。2D-CRT采用前、后垂直野照射，前∶后劑量比=1∶1。3D-CRT采用后垂直野加兩側(cè)野，后∶側(cè)∶側(cè)劑量比=2∶1∶1，雙側(cè)野在照射過程中適當(dāng)加入楔形板，采用多葉光柵技術(shù)。IMRT采用五葉共面照射，每野又劃分為30～50個子野，入射角度分別為0°、72°、114°、216°和228°。2D-CRT、3D-CRT和IMRT靶區(qū)劑量分別為GTV：60 Gy、CTV：50 Gy、2 Gy/f。靶區(qū)劑量要求95%PTV受照射劑量不低于處方劑量，最高劑量不高于處方劑量107%。直腸、膀胱限制劑量V40<40%，小腸限制劑量為V40<30%，V35<40%。

表1 2D-CRT組、3D-CRT組和IMRT組患者臨床資料比較(例)

1.3 觀察指標(biāo)

觀察3組靶區(qū)平均劑量、靶區(qū)適形指數(shù)(conformal index，CI)、劑量不均形指數(shù)(homogeneity index，HI)。CI=(VT，ref/VT)×(VT，ref/Vref)，其中VT為靶體積，VT，ref為參考等劑線量面所包繞的靶區(qū)體積，Vref為參考等劑量線面所包繞的所有區(qū)域的體積，參考等劑量面取95%劑量線。CI=1時靶區(qū)適形度最高。HI=(D2-D98)/D處方×100%，其中D2為2%靶區(qū)體積劑量，D98為98%靶區(qū)體積劑量，D處方為計劃給予處方劑量，HI值越大說明該計劃劑量分布均勻性越差。

骨髓抑制分級[6]：自放療開始之日起，每周測定1次患者血象指標(biāo)，直至治療結(jié)束后1個月。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)將骨髓抑制分為5級。①0級：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)≥4.0×109/L，血紅蛋白(Hb)≥110 g/L，血小板(PLT)≥100×109/L；②Ⅰ級：WBC (3.0～3.9)×109/L，Hb 95～100 g/L，PLT (75～99)×109/L；③ Ⅱ級：WBC (2.0～2.9)×109/L，Hb 80～94 g/L，PLT (50～74)×109/L；④ Ⅲ級：WBC (1.0～1.9)×109/L，Hb 65～79 g/L，PLT (25～49)×109/L；⑤ Ⅳ級：WBC (0～1.0)×109/L，Hb<65 g/L，PLT<25×109/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析采用SPSS 19.0軟件，計量資料符合正態(tài)分布，3組間比較采用F檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。單因素分析采用t檢驗和χ2檢驗，應(yīng)用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2D-CRT組、3D-CRT組和IMRT組靶區(qū)平均劑量、靶區(qū)適形指數(shù)、劑量不均形指數(shù)比較

3組靶區(qū)平均劑量和劑量不均形指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組靶區(qū)適形指數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，IMRT組靶區(qū)適形指數(shù)高于2D-CRT組和3D-CRT組，3D-CRT組靶區(qū)適形指數(shù)高于2D-CRT組(P<0.05)，見表2。

表2 2D-CRT組、3D-CRT組和IMRT組靶區(qū)平均劑量、靶區(qū)適形指數(shù)、劑量不均形指數(shù)比較

注：IMRT組靶區(qū)適形指數(shù)高于2D-CRT組和3D-CRT組(t=6.670，P<0.001)，3D-CRT組區(qū)適形指數(shù)高于2D-CRT組(t=4.580，P<0.001)

2.2 2D-CRT組、3D-CRT組和IMRT組骨髓抑制情況比較

3組骨髓抑制情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；但I(xiàn)MRT組分別與2D-CRT組和3D-CRT組比較時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

2.3 骨髓抑制危險因素分析

單因素方差分析結(jié)果顯示：放療方式、髂骨V30、髂骨V40等是骨髓抑制的影響因素(均P<0.05)，見表4、5。Logistic分析顯示，放療方式和髂骨V30是Ⅱ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生的獨立影響因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

3 討論

目前臨床在中晚期直腸癌手術(shù)切除治療后通常給予適當(dāng)?shù)姆暖熀突熤委?，以提高療效，隨著放療技術(shù)的提高，放療逐漸進(jìn)入以精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)計劃、精準(zhǔn)治療為特點的精準(zhǔn)放療時期[7-8]。直腸癌術(shù)后盆腔放療已經(jīng)成為直腸癌常規(guī)治療手段之一，常規(guī)放療、3D-CRT、IMRT等是直腸癌主要放療方式。研究顯示，放療導(dǎo)致骨髓抑制首要原因是造血干細(xì)胞損傷，而成人造血干細(xì)胞主要分布在扁平骨紅髓內(nèi)，50%以上骨髓集中分布于髖、骶骨、近端股骨以及腰椎下端[9]。上述部位均分布于盆腔放療常規(guī)照射范圍內(nèi)，放療過程的射線對于這些部位骨髓造成程度不同的病理改變，且這種病理改變與骨髓體積和照射劑量有關(guān)。骨髓抑制將導(dǎo)致患者白細(xì)胞和血小板減少，中性粒細(xì)胞減少尤為明顯，此時患者容易發(fā)生感染，將造成放療中斷甚至終止，進(jìn)而影響療效[10]。

表3 2D-CRT組、3D-CRT組和IMRT組骨髓抑制情況比較[例(%)]

注：2D-CRT組與IMRT組相比H=10.224，P<0.001；3D-CRT組與IMRT組相比H=10.660，P<0.001

表4 骨髓抑制危險因素單因素方差分析(例)

表5 骨髓抑制危險因素單因素分析

表6 骨髓抑制多因素logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，3組骨髓抑制情況整體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但I(xiàn)MRT組分別與2D-CRT組和3D-CRT組比較時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，可見IMRT組骨髓抑制情況較其他兩組更為嚴(yán)重。研究顯示，IMRT在提高靶區(qū)劑量，同時保護(hù)股骨頭、小腸、膀胱、直腸等危及器官方面具有明顯優(yōu)勢[11-16]，但對于盆腔部位骨髓保護(hù)效果尚待確認(rèn)。相對于3D-CRT，IMRT能夠有效降低骨髓在高劑量區(qū)受照體積。有學(xué)者認(rèn)為，盆腔骨髓低劑量受照體積大小是影響急性骨髓損傷程度的重要因素[17]。張旭等[18]研究顯示，IMRT能夠有效提高靶區(qū)均勻性，更為有效保護(hù)直腸、膀胱等危及器官，但增加了骨髓低劑量區(qū)受照體積，骨髓抑制嚴(yán)重程度高于3D-CRT和單獨限量調(diào)強(qiáng)放療。本研究對影響骨髓抑制危險因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，放療方式和髂骨V30與Ⅱ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，這與黃維等[19]研究結(jié)果一致。Yang等[20]認(rèn)為，中腰骶骨V45是直腸癌同步放化療發(fā)生急性骨髓抑制的高危因素，可能與治療方式不同、納入研究對象數(shù)量不同有關(guān)。

目前報道多從劑量學(xué)上研究直腸癌術(shù)后不同盆腔放療方式對正常組織和靶區(qū)的照射劑量、劑量不均形指數(shù)和靶區(qū)適形指數(shù)等指標(biāo)，但未對實際應(yīng)用放療后患者骨髓抑制情況進(jìn)行分析和討論，本研究對2D-CRT、3D-CRT和IMRT等3種放療方式對直腸癌術(shù)后患者骨髓抑制情況進(jìn)行了研究，并對骨髓抑制的危險因素進(jìn)行了分析。綜上所述，IMRT靶區(qū)適形度優(yōu)于2D-CRT和3D-CRT，但其骨髓抑制嚴(yán)重程度高于其他兩種放療方式。直腸癌術(shù)后盆腔放療骨髓抑制與放療方式和髂骨V30有關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 朱麗紅， 姜偉娟， 田素青， 等. 每周紫杉醇和順鉑同步三維適形盆腔放療原發(fā)宮頸癌的Ⅰ期臨床研究[J]. 中華腫瘤防治雜志， 2016， 23(15)： 1034-1037.

[2] Wan J， Liu K， Li K， et al. Can dosimetric parameters predict acute hematologic toxicity in rectal cancer patients treated with intensity-modulated pelvic radiotherapy[J]. Radiation Oncology， 2015， 10(1)：162.

[3] Newman NB， Sidhu MK， Baby R， et al. Long-term bone marrow suppression during postoperative chemotherapy in rectal cancer patients after preoperative chemoradiation therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2016， 94(5)： 1052-1060.

[4] Takeyama H， Sakiyama T， Wakasa T， et al. Disseminated carcinomatosis of the bone marrow with disseminated intravascular coagulation as the first symptom of recurrent rectal cancer successfully treated with chemotherapy： A case report and review of the literature[J]. Oncology Letters， 2017， 13(6)： 4290-4294.

[5] 鐘小軍， 黎軍和， 彭小東， 等. 直腸癌術(shù)后放療靶區(qū)勾劃的臨床研究[J]. 山東醫(yī)藥， 2011， 51(28)： 54-55.

[6] Cox JD， Stetz J， Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1995， 31(5)： 1341-1346.

[7] 胡盼盼， 王佳舟， 胡偉剛，等. 影像組學(xué)在精準(zhǔn)放療中的應(yīng)用[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志， 2017， 26(1)：103-106.

[8] 張中德， 李輝， 智會. 兩種術(shù)前放療方案在直腸癌綜合治療中的應(yīng)用分析[J]. 中國腫瘤外科雜志， 2015， 7(2)： 93-95.

[9] Wang Q， Ye T， Chen HL， et al. Correlation between intensity modulated radiotherapy and bone marrow suppression in breast cancer[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2016， 20(1)： 75-81.

[10] 唐滟， 袁亞維. 調(diào)強(qiáng)放療同步化療治療宮頸癌血液學(xué)毒性相關(guān)因素分析[J]. 腫瘤防治研究， 2016， 43(4)： 277-281.

[11] 肖鋒， 李云海， 王洪林， 等. 宮頸癌術(shù)后保護(hù)骨髓的調(diào)強(qiáng)放療劑量學(xué)研究[J]. 中國癌癥雜志， 2013， 23(3)： 200-206.

[12] 張偉， 葉奕菁， 余建榮， 等. 容積調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)在宮頸癌放射治療中的應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)， 2016， 6(20)： 20-23.

[13] 張鋒， 鄒麗娟， 陳英海， 等. 直腸癌調(diào)強(qiáng)放療不同野數(shù)計劃的劑量學(xué)比較與分析[J]. 中國醫(yī)療器械信息， 2016， 22(2)： 51-55.

[14] 劉躍平， 趙紅莉， 戴建榮， 等. 直腸癌手術(shù)后三野適形放射治療和三射野調(diào)強(qiáng)放射治療的劑量學(xué)比較[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù)， 2013， 20(6)： 545-548，673.

[15] 曹倩倩， 劉路， 朱麗紅， 等. 三維適形、固定野動態(tài)調(diào)強(qiáng)和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)在宮頸癌術(shù)后放療中的劑量學(xué)比較[J]. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志， 2015， 16(1)： 15-18.

[16] 錢立庭， 金大偉， 劉新帆， 等. 直腸癌術(shù)后輔助性放療不同照射技術(shù)的劑量學(xué)研究[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志， 2005， 14(6)： 21-24.

[17] 張芹， 王晗. 宮頸癌術(shù)后限定骨髓劑量盆腔調(diào)強(qiáng)放療的臨床研究[J]. 中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志， 2015， 35(6)：441-444.

[18] 張旭， 高嵩， 韓錚波， 等. 宮頸癌全盆腔放療3種外照射技術(shù)對骨髓抑制的影響[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2016，33(1)：59-62.

[19] 黃維， 李英， 魯文力， 等. 直腸癌同步放化療所致急性骨髓抑制的臨床和物理因素分析[J]. 中國腫瘤臨床， 2016， 43(16)： 707-711.

[20] Yang TJ， Oh JH， Apte A， et al. Clinical and dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in rectal cancer patients undergoing chemoradiotherapy[J]. Radiother Oncol， 2014， 113(1)： 29-34.