多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在膠質(zhì)瘤評價中的應用研究

林坤，次旦旺久，祁英，王曉明*

1. 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽 110004

2. 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院放射科，拉薩850000

腦膠質(zhì)瘤是臨床發(fā)病率最高的顱內(nèi)神經(jīng)源性腫瘤，預后不良，其中惡性程度最高的膠質(zhì)母細胞瘤中位生存時間只有14.6個月[1]。膠質(zhì)瘤的準確診斷與分級是臨床有效治療的重要前提，但目前應用的增強MRI提供的診斷信息有限。隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)及磁共振波譜成像(MR spectroscopy，MRS)等多種功能磁共振技術(shù)在膠質(zhì)瘤診治中發(fā)揮越來越重要的作用。本研究旨在探索多模態(tài)功能磁共振技術(shù)在膠質(zhì)瘤診斷和分級中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

搜集中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院2015年6月至2016年12月經(jīng)病理及免疫組化證實的腦膠質(zhì)瘤患者30例，男16例，女14例；年齡3～70歲，平均年齡(45.7±18.1)歲。根據(jù)2016年WHO腫瘤分級標準[2]，膠質(zhì)瘤包括彌漫性星形細胞瘤、間變型星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、間變型少突膠質(zhì)細胞瘤、少突星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤，根據(jù)惡性程度可分為高級別膠質(zhì)瘤(high grade glioma，HGG) (WHO Ⅲ、Ⅳ級)和低級別膠質(zhì)瘤(low grade glioma，LGG) (WHO Ⅱ級)。本組中HGG組15例，包括11例間變型星形細胞瘤和4例膠質(zhì)母細胞瘤；LGG組15例，包括12例彌漫性星形細胞瘤、1例少突膠質(zhì)細胞瘤和2例少突星形細胞瘤。HGG典型病理改變包括，腫瘤細胞異型明顯，排列密集，核大而不規(guī)則，核分裂易見，可見小血管增生及柵欄狀壞死。LGG典型病理改變包括，腫瘤細胞無或輕度異型性，呈彌漫片狀排列，核呈圓形，無明顯核分裂，未見明顯小血管增生及壞死。其中18例(HGG組11例，LGG組7例)患者行免疫組化檢查，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)均為陽性，高、低級別組平均Ki-67分別為29.36%±14.16%和5.71%±1.89%?；颊吲R床表現(xiàn)以頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、記憶力下降、視力下降、抽搐及肢體運動或感覺障礙為主。所有患者檢查前均未接受過臨床治療，檢查前均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

常規(guī)增強檢查采用GE Signa HDxt 3.0 T磁共振掃描儀，常規(guī)行橫軸位T1WI、T2WI、FLAIR、DWI，矢狀位T1WI，以及T1WI橫軸位、冠狀位和矢狀位增強掃描。功能磁共振檢查采用Philips Ingenia 3.0 T磁共振掃描儀。脈沖連續(xù)性ASL(pulsed continuous ASL，pCASL)：TR 4000 ms，TE 16 ms，矩陣128×128，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm。DTI：采用SE-EPI序列，彌散梯度場取36個方向，采用兩組b值(b=0 s/mm2和800 s/mm2)，TR 1677 ms，TE 83 ms，矩陣144×144，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm。SWI：TR 31 ms，TE取最小值，矩陣768×768，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm。1H-MRS：采用多體素點分辨波譜(point-resolved selective spectroscopy，PRESS)，TR 1000 ms，TE 144 ms，借助T2軸位和矢狀位圖像定位腫瘤實質(zhì)區(qū)最大層面為感興趣區(qū)，注意排除脂肪、腦脊液、氣體、顱骨等。

1.3 圖像分析

由2名高級放射診斷學醫(yī)師對常規(guī)增強MRI及功能磁共振圖像進行盲法評定，意見分歧時經(jīng)再討論達成共識。常規(guī)增強MRI觀察病變的部位、大小、有無壞死囊變及出血、強化方式、瘤周水腫程度。腫瘤實質(zhì)選取腫瘤強化區(qū)，無強化腫瘤選取T2信號最低區(qū)，與對側(cè)正常腦白質(zhì)對比，平掃表現(xiàn)為低、稍低、等、稍高和高信號；增強掃描分為無或輕度強化(1分)、結(jié)節(jié)狀強化(2分)、環(huán)形強化(3分)。瘤周水腫定義為腫瘤周邊T1低信號、T2高信號且增強掃描無強化的區(qū)域，判斷標準：按水腫最大徑與腫瘤最大徑的比值，分為無水腫(比值為0)、輕度水腫(比值≤1/2)、中度水腫(1/2＜比值＜1)和重度水腫(比值≥1)[3]，分別定義為1～4分。

采用Philips工作站軟件進行后處理。腫瘤DWI信號與對側(cè)正常腦實質(zhì)對比可分為低、高和高低混雜信號，分別定義為1～3分。DTI原始圖像校正后應用纖維跟蹤方法獲得DTT圖，以對側(cè)正常纖維束為參照，觀察瘤周纖維形態(tài)變化，主要分為：推移(1分)，纖維束只表現(xiàn)為移位；浸潤，部分纖維束因破壞而中斷，表現(xiàn)為稀疏；破壞(3分)，纖維束表現(xiàn)為連續(xù)性中斷。在獲得的部分各向異性FA圖和表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖上，感興趣區(qū)(region of interest，ROI)選取腫瘤最大層面的腫瘤實質(zhì)區(qū)，大小為30 mm2，測定FA值和ADC值，每個項目測量3次取平均值。ASL腦灌注灰度圖上，腫瘤內(nèi)最高信號與對側(cè)正常腦實質(zhì)信號對比，分為低、等和高信號，分別定義為1～3分。SWI圖像處理采用ITSS這一概念，具體指腫瘤內(nèi)低信號強度的細線樣或點狀結(jié)構(gòu)。ITSS分為4級：0級，無ITSS，Ⅰ級，1～5個點狀或細線樣ITSS；Ⅱ級，6～10個點狀或細線樣ITSS；Ⅲ級，≥11個點狀或細線樣ITSS[4]，分別定義為1～4分。腫瘤實質(zhì)區(qū)1H-MRS觀察對象包括NAA、Cr、Cho以及乳酸(Lactate，Lac)、脂質(zhì)(Lipid，Lip)波峰和峰下面積。計算Cho/Cr、Cho/NAA及NAA/Cr的比值。

1.4 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計學分析采用SPSS 19.0進行分析，HGG組與LGG組之間FA、ADC值以及Cho/Cr、Cho/NAA和NAA/Cr比值的比較，方差齊采用獨立樣本t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗。兩組有序變量資料的比較采用秩和檢驗。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的檢驗應用MedCalc軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 病灶部位、大小和性質(zhì)

30例患者均為單發(fā)，其中26例(86.7%)位于幕上，4例(13.3%)位于幕下；10例位于額葉，8例位于顳葉，6例位于頂葉，2例位于側(cè)腦室后角旁，2例位于小腦半球，1例位于小腦蚓部，1例位于第四腦室。最大病灶約9.5 cm×7.3 cm×6.5 cm，最小約1.6 cm×1.4 cm×1.4 cm。病灶主要表現(xiàn)為實性、囊性和囊實混合性，伴或不伴有出血、鈣化，實性病灶22個(73.3%)，囊性病灶2個(6.7%)，囊實混合性病灶6個(20%)，實性病灶中有3個(10%)病灶伴有出血，囊實混合性病變中1個(3.3%)病灶伴有鈣化。

表1 30例患者瘤周水腫程度Tab. 1 Peritumoral edema of 30 patients

表2 30例患者強化方式Tab. 2 Enhanced mode of 30 patients

表3 30例患者DWI信號改變Tab. 3 DWI features of 30 patients

表4 12例患者ITSS分級Tab. 4 ITSS classi fication of 12 patients

表5 12例患者神經(jīng)纖維束狀態(tài)Tab. 5 Nerve fiber bundle status of 12 patients

表6 12例患者ASL灌注Tab. 6 ASL perfusion of 12 patients

表7 HGG、LGG的Cho/Cr、NAA/Cr、Cho/NAA比值和FA值、ADC值(x± s)Tab. 7 The value of Cho/Cr, NAA/Cr and Cho/NAA, FA value, ADC value in both groups (x±s)

2.2 影像表現(xiàn)

30例患者瘤周水腫情況、腫瘤強化方式及DWI表現(xiàn)見表1～3。高、低級別組間強化方式及DWI信號差異無統(tǒng)計學意義；水腫程度差異具有統(tǒng)計學意義。12例患者行DTI、ASL、SWI及1H-MRS掃描，SWI的ITSS分級、DTT的纖維束狀態(tài)以及ASL灌注改變見表4～6。1H-MRS中，腫瘤實質(zhì)區(qū)Cho峰不同程度升高，NAA峰降低，Cr峰略減低，HGG組中4例可見高聳Lip峰，3例可見倒置Lac峰，LGG組中2例可見高聳Lip峰，2例可見倒置Lac峰。兩組間FA值差異無統(tǒng)計學意義，ADC值以及代謝物比值Cho/Cr、NAA/Cr和Cho/NAA差異有統(tǒng)計學意義(表7)。HGG影像表現(xiàn)見圖1，LGG影像表現(xiàn)見圖2。

2.3 ROC曲線分析結(jié)果

ROC曲線分析結(jié)果顯示，對高低級別膠質(zhì)瘤進行分級診斷，ITSS的臨界值為3 (敏感度66.67%，特異度83.33%)，DTT纖維束狀態(tài)的臨界值為2 (敏感度83.33%，特異度66.67%)，ASL灌注的臨界值為2 (敏感度83.33%，特異度83.33%)，Cho/Cr的臨界值為1.4 (敏感度100%，特異度83.33%)；Cho/NAA的臨界值為1.9 (敏感度100%，特異度100%)；NAA/Cr的臨界值為0.6 (敏感度100%，特異度100%)；FA的臨界值為0.209 (敏感度33.33%，特異度83.33%)；ADC的臨界值為1.06×10-3mm2/s (敏感度83.33%，特異度100%)。常規(guī)增強MRI中的瘤周水腫情況、腫瘤強化方式及DWI表現(xiàn)的聯(lián)合診斷的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.796，臨界值為0.471 (敏感度66.67%，特異度73.33%)。

3 討論

3.1 膠質(zhì)瘤常規(guī)增強MRI及DWI診斷效能

腦膠質(zhì)瘤發(fā)病隱襲，無特異性臨床特征。LGG自然生長緩慢，惡性程度低，分化程度高，囊變壞死少，瘤周水腫輕微，侵襲性較弱，具有惡變傾向[5-6]，臨床主要進行密切隨訪或者通過活檢、外科手術(shù)獲得病理學診斷，預后較好[5，7]。HGG生長速度快，細胞核異質(zhì)性強，囊變壞死多見，瘤周血管源性水腫較重，侵襲性及浸潤性強，臨床規(guī)范療法包括最大范圍外科手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療及化療[1]。本組30例患者均接受外科手術(shù)治療，其中3例病灶伴出血，且均為HGG，因為腫瘤級別越高畸形微血管越豐富，出血發(fā)生率越高。HGG組和LGG組強化方式無統(tǒng)計學差異，這是由于腫瘤強化方式僅反映了血腦屏障的破壞范圍，因此單純依賴增強MRI檢查不能夠?qū)δz質(zhì)瘤進行準確的術(shù)前診斷與分級。

腫瘤細胞的過度增殖使細胞外液減少，腫瘤細胞核質(zhì)比增大使得細胞內(nèi)液減少，水分子的擴散受限，DWI呈高信號。但由于膠質(zhì)瘤組織的異質(zhì)性高，尤其是HGG，常伴有囊變、壞死出血，DWI常表現(xiàn)為高低混雜信號；此外，DWI圖像在b值取值較小的情況下會受T2加權(quán)的影響，即T2透射效應[8]。本組病例中，HGG、LGG組DWI均以高低混雜信號為主，組間無明顯差別。對于現(xiàn)階段臨床常規(guī)應用的增強MRI以及DWI，聯(lián)合診斷的AUC為0.796，臨界值為0.471，敏感度為66.67%，特異度為73.33%。

3.2 多模態(tài)MRI成像技術(shù)的診斷效能

DTI所得DTT圖能直觀顯示神經(jīng)纖維走行，腦白質(zhì)纖維受損程度主要包括推移、浸潤和破壞。高、低級別組間纖維束狀態(tài)差異有統(tǒng)計學意義，AUC為0.833，即隨著病理分級的增高，纖維束破壞呈加重的趨勢。這是因為腫瘤細胞以及新生血管向周圍正常組織遷移，使得局部腦白質(zhì)纖維失去正常的走行和結(jié)構(gòu)，浸潤程度取決于腫瘤侵襲性，而腫瘤級別越高侵襲性越強。兩組FA值無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，AUC為0.486，小于0.5，可見FA值在膠質(zhì)瘤分級中的價值有限，不足以單獨完成腫瘤分級[9]。而消除了T2透射效應的ADC圖能夠真實反映腫瘤細胞密度情況，可用于膠質(zhì)瘤分級評價。本組研究中高、低級別組間ADC值存在顯著差異(P＜0.05)，AUC為0.972，臨界值為1.06×10-3mm2/s，敏感度為83.33%，特異度為100%，分級診斷效能較高，敏感度及特異度也較高。此外，由于DTI能夠直觀立體顯示白質(zhì)纖維束受損范圍和程度，因此在手術(shù)導航和預后評估方面具有潛在應用價值。

圖1 男，45歲，右側(cè)頂葉占位。A：T1WI呈等低信號；B：T2WI呈等高信號；C：FLAIR周圍可見重度水腫；D：T1+C呈厚環(huán)狀強化；E：DWI呈高低混雜信號；F：ASL呈明顯高灌注；G：SWI見迂曲線狀低信號；H：DTT病灶周圍纖維束浸潤、破壞；I：1H-MRS中Cho峰明顯增高，NAA峰明顯降低，見寬大Lip和Lac峰；J：病理結(jié)果：腫瘤細胞異型明顯，彌漫呈片排列，未見壞死，為間變型星形細胞瘤，WHO Ⅲ級 圖2 女，48歲，右側(cè)額葉占位。A：T1WI呈不均勻低信號；B：T2WI呈不均勻高信號；C：FLAIR周圍無明顯水腫；D：T1+C無明顯強化；E：DWI呈低信號；F：ASL呈稍低灌注；G：SWI未見明顯線狀低信號；H：DTT病灶周圍纖維束浸潤、推移；I：1H-MRS中Cho峰增高，NAA峰降低，可見Lip和Lac峰；J：病理結(jié)果：瘤細胞片狀排列，核圓形，部分胞漿嗜酸性，部分胞漿空亮，細胞排列密集，為彌漫性星形細胞瘤，WHO Ⅱ級Fig. 1 A 45-year-old man had a mass in the right parietal lobe. A: T1 shows iso-and hypo-intensity. B: T2 shows iso-and hyper-intensity. C: T2 Flair shows severe peritumoral edema. D: Contrast enhanced T1 shows thick circular enhancement. E: DWI shows high-low mixed signal. F: ASL shows marked hyperperfusion. G: SWI shows tortuous-linear low signal. H: The fibers surrounding the mass are in filtrated and destructed. I: Cho peak is signi ficantly increased,while NAA peak is signi ficantly reduced, with wide irregular Lip and Lac peaks. J: Tumor cells show signi ficant atypia, arranged in a sheet form, without necrosis. It’s WHO Grade Ⅲ anaplastic astrocytoma. Fig. 2 A 48-year-old woman had a mass in the right frontal lobe. A: T1 shows heterogeneous hypointensity. B: T2 shows heterogeneous hyper-intensity. C: T2 Flair shows no obvious peritumoral edema. D: Contrast enhanced T1 shows no enhancement.E: DWI shows low signal. F: ASL shows slightly hypo-perfusion. G: SWI shows no linear low signal. H: The fibers surrounding the mass are in filtrated and pushed. I: Cho peak is increased, while NAA peak is reduced, with Lip and Lac peaks. J: Tumor cells are arranged in an intensive row with round nucleus and part of the cytoplasm eosinophilic or empty. It’s WHO Grade Ⅱ diffuse astrocytoma.

ASL可在無對比劑的條件下對腫瘤組織的血流灌注進行評估，反映微血管分布情況，進而反映腫瘤血管增殖情況，而腫瘤血管生成與其生物學侵襲性和病理學分級關(guān)系密切。本組共有12例患者行ASL檢查，高、低級別組間灌注存在統(tǒng)計學差異，AUC為0.889，與既往文獻報道結(jié)果一致[10-11]。此外，ASL依賴于內(nèi)源性示蹤劑，操作簡單、可重復性強，臨床應用前景好。

SWI對腫瘤新生血管，尤其是小靜脈以及微出血敏感。腫瘤級別越高，結(jié)構(gòu)異常微血管越多，出血發(fā)生率也越高。既往研究發(fā)現(xiàn)，高、低級別星形細胞瘤增強檢查前、后行SWI，其小血管數(shù)量和微出血量均有顯著差異，此外增強后SWI與常規(guī)增強檢查相比不僅能夠顯示強化的腫瘤實性部分邊緣，還能夠通過顯示瘤周新生小血管確定腫瘤的真實侵襲范圍[12]。Grabner等[13]在半定量測量SWI圖像方法的基礎(chǔ)上引入定量方法SWI-LIV，發(fā)現(xiàn)獲得的定量指標與膠質(zhì)瘤分級顯著相關(guān)，研究同時發(fā)現(xiàn)野生型IDH1較突變型的磁敏感信號明顯增多，進一步拓展了SWI在膠質(zhì)瘤評價中的應用范圍。本組研究中12例患者SWI的ITSS分級兩組間無統(tǒng)計學差異，這可能是由于腫瘤內(nèi)大面積出血掩蓋了腫瘤靜脈，影響了計數(shù)，也可能由于本組納入患者較少，存在較明顯的選擇性偏倚。

在一項Meta分析中，作者對Cho/Cr、Cho/NAA以及NAA/Cr鑒別診斷HGG和LGG的診斷效能進行比較分析，發(fā)現(xiàn)三者均具有中等鑒別診斷效能，其中Cho/NAA具有較高的敏感度及特異度[14]。此外，Cho/Cr與Lac/Cr均能夠鑒別診斷HGG和LGG，且兩者均與Ki-67明顯相關(guān)，可在未手術(shù)的情況下對腫瘤細胞增殖進行評估[15]。Shang等[16]研究發(fā)現(xiàn)多體素1H-MRS成像中的Cho/Cr和Cho/NAA能夠鑒別診斷HGG和LGG，脂質(zhì)(Lip)信號與腫瘤壞死密切相關(guān)。本組研究中Cho/Cr、Cho/NAA和NAA/Cr比值在高、低級別組間有顯著差異；具有較高的分級診斷效能，同時具有較高的敏感度和特異度。然而由于膠質(zhì)瘤組織具有異質(zhì)性，因此MRS單獨作為臨床診斷依據(jù)不夠準確，可為臨床常規(guī)MRI檢查提供補充信息或用于鑒別診斷。

3.3 多模態(tài)MRI成像技術(shù)的聯(lián)合應用

腦腫瘤病理分級診斷需要涉及腫瘤細胞數(shù)量、異型性、腫瘤血管生成和壞死、出血等多方面的信息，一種功能磁共振檢查無法實現(xiàn)精準診斷，如何有效整合多模態(tài)磁共振檢查方法成為新一研究熱點。Fouke等[17]系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)成人彌漫性LGG的鑒別診斷中，灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)、DWI以及MRS具有鑒別診斷能力，能獲得較高的準確度和特異度。Caulo等[18]對118例膠質(zhì)瘤患者行PWI、DTI和MRS檢查，考慮到腫瘤的異質(zhì)性，將對比增強區(qū)、T2信號最高和最低區(qū)以及彌散受限區(qū)作為感興趣區(qū)，對各組的診斷效能進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對比增強區(qū)、T2信號最低區(qū)和彌散受限區(qū)的相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)值與T2信號最低區(qū)的Cho/Cr值的聯(lián)合診斷效力最高。Park等[19]為探討無對比劑情況下進行腦腫瘤成像的可行性，對比研究無對比劑SWI和ADC與應用對比劑PWI的診斷效能，結(jié)果提示兩組聯(lián)合應用進行膠質(zhì)瘤分級診斷的診斷效能最高。作為初級研究，本實驗樣本量較少，存在研究誤差，導致某種成像方法單獨應用即獲得很高的分級診斷效能，如Cho/NAA和NAA/Cr敏感度和特異度均為100%，因此未進行聯(lián)合診斷效能的分析。盡管如此，仍可得出多模態(tài)MRI檢查技術(shù)的分級診斷效能高于常規(guī)增強MRI及DWI檢查；對于聯(lián)合應用后診斷效能的提高程度，本團隊將在樣本量擴充后完成進一步研究。

綜上所述，常規(guī)MRI平掃和增強檢查難以實現(xiàn)膠質(zhì)瘤的診斷、分級，而基于其病理學基礎(chǔ)的功能磁共振檢查方法能夠提供包括微環(huán)境、微血管、細胞增殖等方面更加豐富的信息，可以有效提高膠質(zhì)瘤的臨床診斷效能，而多種功能磁共振的聯(lián)合應用將為膠質(zhì)瘤臨床診療過程的優(yōu)化提供更多可能性。

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