血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的價(jià)值

李 琴，何蓮芝

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001)

胎盤(pán)植入是指胎盤(pán)絨毛不同程度侵入子宮肌層，是妊娠嚴(yán)重并發(fā)癥之一，易導(dǎo)致產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后不可預(yù)見(jiàn)的大出血，增加了產(chǎn)科急診子宮切除的概率，甚至威脅產(chǎn)婦生命。既往剖宮產(chǎn)史及前置胎盤(pán)為胎盤(pán)植入的危險(xiǎn)因素[1]，在前置胎盤(pán)的患者中早期診斷胎盤(pán)植入，及時(shí)有效地干預(yù)可降低產(chǎn)后出血發(fā)生率及孕產(chǎn)婦病死率。目前彩超檢查結(jié)合磁共振是診斷胎盤(pán)植入最常用的方法,對(duì)于肥胖者或當(dāng)胎盤(pán)位于子宮后壁時(shí)，超聲診斷的假陰性率增高，磁共振檢查價(jià)格較昂貴，故兩項(xiàng)檢查均有局限性[2]。孕婦血清學(xué)篩查的指標(biāo)存在廉價(jià)、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道其與多種不良妊娠結(jié)局有關(guān)[3-5]，國(guó)內(nèi)有關(guān)其預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的研究較少，本研究分析中孕血清學(xué)篩查指標(biāo)與前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的相關(guān)性，探討相關(guān)指標(biāo)在前置胎盤(pán)患者中預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入發(fā)生的價(jià)值。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 收集2014年7月～2017年5月在弋磯山醫(yī)院住院分娩診斷為前置胎盤(pán)，產(chǎn)前有完整中孕期唐篩記錄的患者病例，排除標(biāo)準(zhǔn)：①終止妊娠時(shí)年齡>35周歲；②雙胎或多胎妊娠的孕婦；③胎兒發(fā)育異常(包括染色體異常)的病例；④存在除前置胎盤(pán)及胎盤(pán)植入外其他妊娠合并癥和并發(fā)癥病例。

前置胎盤(pán)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：剖宮產(chǎn)術(shù)中發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)位于子宮下段，下緣達(dá)到或覆蓋宮頸內(nèi)口，或分娩后檢查胎盤(pán)邊緣距離胎膜破口<7 cm。根據(jù)胎盤(pán)位置與宮頸內(nèi)口的關(guān)系分為中央型、部分型及邊緣型前置胎盤(pán)3類(lèi)[6]。胎盤(pán)植入的診斷標(biāo)準(zhǔn)是以在分娩時(shí)或行剖宮產(chǎn)術(shù)中娩出胎兒后，胎盤(pán)無(wú)法自行剝離，行徒手剝離術(shù)時(shí)全部或者部分胎盤(pán)組織與子宮壁相連無(wú)法分離或有病理學(xué)診斷依據(jù)。根據(jù)絨毛侵入子宮肌層深度及是否侵入子宮毗鄰器官分為胎盤(pán)粘連、胎盤(pán)植入及穿透性胎盤(pán)植入[7]。

1.2 方法 回顧性分析研究對(duì)象的臨床資料，根據(jù)患者在診斷前置胎盤(pán)基礎(chǔ)上是否并發(fā)胎盤(pán)植入分為植入組與非植入組。記錄產(chǎn)婦分娩時(shí)年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、有無(wú)產(chǎn)前出血、剖宮產(chǎn)史、受孕方式、前置胎盤(pán)類(lèi)型及胎盤(pán)附著部位、唐篩孕周、血清學(xué)指標(biāo)游離人絨毛膜促性腺激素β亞基(free-βhuman chorionic gonadotropin，f-βhCG)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)的校正MOM值(multiples of the expected median)等相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究共收集符合條件的前置胎盤(pán)病例55例，均為漢族孕婦，均經(jīng)剖宮產(chǎn)終止妊娠，無(wú)吸煙酗酒等不良嗜好，有2例患者行體外受精胚胎移植技術(shù)輔助受孕。55例患者中植入組17例，包括胎盤(pán)粘連10例，胎盤(pán)植入5例，穿透性胎盤(pán)植入2例，平均分娩孕周(36.37±1.92)周；非植入組38例，平均分娩孕周(36.36±1.88)周,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.771)。植入組有2例患者行次全子宮切除術(shù)，非植入組均保留子宮。不同類(lèi)型前置胎盤(pán)在非植入組和植入組中數(shù)目分別為中央型(23vs13)例，部分型(4vs1)例，邊緣型(11vs3)例，由于樣本量小，將部分型和邊緣型前置胎盤(pán)合并為非中央型前置胎盤(pán)進(jìn)行分析。

2.2 前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的單因素分析及多因素Logistic回歸分析 植入組和非植入組患者的年齡、孕次、產(chǎn)次、產(chǎn)前出血、剖宮產(chǎn)史、前置胎盤(pán)類(lèi)型及胎盤(pán)附著位置、f-βhCG和AFP的MOM值比較見(jiàn)表1。兩組病例分娩年齡、產(chǎn)次、產(chǎn)前出血發(fā)生率、有無(wú)剖宮產(chǎn)史、前置胎盤(pán)類(lèi)型和胎盤(pán)附著位置差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。植入組產(chǎn)婦的孕次、f-βhCG MOM和AFP MOM均高于非植入組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入危險(xiǎn)因素的單因素分析

危險(xiǎn)因素非植入組(38例)植入組(17例)t/χ2/ZP年齡/歲29.82±3.4628.65±3.721.1320.263孕次(中位數(shù),四分位數(shù))2(2,3)4(3,5)4.266<0.001產(chǎn)次 初產(chǎn)1590.8660.352 經(jīng)產(chǎn)238既往剖宮產(chǎn)史 無(wú)2892.2950.13 有108產(chǎn)前出血 無(wú)950.0130.908 有2912前置胎盤(pán)類(lèi)型 中央型23131.3210.250 非中央型154胎盤(pán)位置 前壁1790.3170.573 后壁218f-βhCGMOM1.07±0.441.99±0.755.702<0.001AFPMOM0.84±0.402.05±0.955.027*<0.001

注：*AFP MOM兩組數(shù)據(jù)符合正態(tài)檢驗(yàn)，方差不齊，故采用秩和檢驗(yàn)。

將孕次、f-βhCG MOM和AFP MOM作為前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，各指標(biāo)的回歸系數(shù)、Wald值及P值等見(jiàn)表2，3項(xiàng)參數(shù)的回歸系數(shù)Wald檢驗(yàn)P<0.05，表明多次妊娠、較高的f-βhCG MOM和AFP MOM為前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 f-βhCG MOM和AFP MOM預(yù)測(cè)前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的ROC曲線 繪制f-βhCG MOM和AFP MOM預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的ROC曲線，曲線下面積( area under the curve，AUC) 見(jiàn)表3，在前置胎盤(pán)的患者中，f-βhCG MOM以1.50作為臨界值時(shí)的約登指數(shù)最大，預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的靈敏度為76.47%，特異度為92.11%；AFP MOM以1.07作為臨界值時(shí)預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的靈敏度為94.12%，特異度為78.95%；以兩項(xiàng)指標(biāo)行串聯(lián)實(shí)驗(yàn)及并聯(lián)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示串聯(lián)實(shí)驗(yàn)可將預(yù)測(cè)的特異度提高至100.00%，但靈敏度仍較低，并聯(lián)實(shí)驗(yàn)結(jié)果較單項(xiàng)預(yù)測(cè)無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，將兩項(xiàng)指標(biāo)的乘積作為一個(gè)新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，制作ROC曲線，AUC結(jié)果見(jiàn)表3，以1.69作為臨界值預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的靈敏度為94.12%，特異度為92.11%。

表2 前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

參數(shù)βSEWaldχ2POROR95%CI孕次1.880.845.050.036.561.27～33.83f-βhCGMOM4.041.805.020.0356.541.65～1932.41AFPMOM5.202.384.760.03181.341.69～19376.10常數(shù)項(xiàng)-19.45 7.556.640.010.00

表3 各因素預(yù)測(cè)前置胎盤(pán)合并胎盤(pán)植入的AUC

預(yù)測(cè)因素AUCSDP95%CICutoff靈敏度/%特異度/%f-βhCGMOM0.8820.053<0.0010.780～0.9901.5076.4792.11AFPMOM0.9270.036<0.0010.860～1.0001.0794.1278.95串聯(lián)實(shí)驗(yàn)0.8820.063<0.0010.759～1.010-76.47100.00并聯(lián)實(shí)驗(yàn)0.8260.058<0.0010.713～0.939-94.1271.05f-βhCGMOM×AFPMOM0.9670.025<0.0010.919～1.0001.6994.1292.11

3 討論

胎盤(pán)植入時(shí)母胎屏障的破壞使得胎兒及其附屬物所合成分泌的一些蛋白進(jìn)入母血,導(dǎo)致此類(lèi)蛋白的濃度異常升高，故采用母血中胎源性蛋白水平作為血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入存在理論依據(jù)?？晒┻x擇的血清學(xué)指標(biāo)包括妊娠相關(guān)血漿蛋白A(maternal serum pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)、f-βhCG、AFP和游離雌三醇(unconjugated estril，uE3)。各指標(biāo)在不同孕周差異較大，且受孕婦體質(zhì)量、年齡等因素影響，故采用實(shí)測(cè)值除以正常孕婦相應(yīng)孕周的中位數(shù)值，再校正種族、體質(zhì)量、是否吸煙等因素得出校正的MOM值，使檢驗(yàn)結(jié)果具有可比性。Desai等[8]發(fā)現(xiàn)早孕期孕婦血漿PAPPA-1 MOM在胎盤(pán)植入患者中明顯升高，Lyell等[9]的研究也指出早孕期PAPPA-1 MOM≥2.63是前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的危險(xiǎn)因素，兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)早孕期f-βhCG MOM對(duì)于胎盤(pán)植入有預(yù)測(cè)價(jià)值。Oztas等[10]則指出中孕期篩查的f-βHCG MOM對(duì)于預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入無(wú)明顯價(jià)值，AFP MOM在前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入需行子宮切除的患者中明顯升高，以1.25作為cutoff值預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入需行子宮切除的靈敏度為85.94%，特異度為71.43%。早在1992年，就有學(xué)者報(bào)道胎盤(pán)植入與母體血清AFP MOM升高有相關(guān)性[11]，隨后來(lái)自臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究也證實(shí)了中孕期篩查的AFP及HCG MOM升高為胎盤(pán)植入的危險(xiǎn)因素[12]，Dreux等的研究指出若兩項(xiàng)指標(biāo)均>2.5和均<1，胎盤(pán)植入的OR值分別為32.2及0.54[13]。因早孕期唐篩在我國(guó)未全面開(kāi)展,且國(guó)外針對(duì)早孕期篩查指標(biāo)預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的結(jié)論不一，多項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)uE3具有預(yù)測(cè)價(jià)值[2,4]，故本研究選擇中孕期血清學(xué)篩查的f-βhCG與AFP 的校正MOM作為預(yù)測(cè)前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的指標(biāo)。

單因素分析篩選前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行多因素的Logistic回歸分析，有效控制了混雜因素的影響，結(jié)果表明多次妊娠(OR:6.56,95%CI:1.27～33.83)、較高的f-βhCG MOM(OR:56.54,95%CI:1.65～1932.41)和AFP MOM(OR:181.34,95%CI:1.69～19376.10)為前置胎盤(pán)并發(fā)胎盤(pán)植入的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以f-βhCG MOM和AFP MOM作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，繪制ROC曲線，AUC分別為0.882(P<0.001,95%CI:0.78～0.99)和 0.927(P<0.001，95%CI:0.86～1.00)，分別選擇1.50和1.07作為臨界值，預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的靈敏度為76.47%和94.12%，特異度為92.11%和78.95%。因單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入在靈敏度和特異度上各有優(yōu)勢(shì)，嘗試引入兩者乘積作為一項(xiàng)新的指標(biāo)制作ROC曲線，以1.69為臨界值，預(yù)測(cè)胎盤(pán)植入的靈敏度和特異度分別為94.12%和92.11%，提高了預(yù)測(cè)價(jià)值。由于樣本量小，且為回顧性分析，故探討相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需擴(kuò)大樣本量，將研究對(duì)象擴(kuò)展至普通孕婦，在多中心的前瞻性研究中進(jìn)一步探討。

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