靜息態(tài)fMRI對抑郁癥伴嗅覺功能減退患者功能連接的研究

蔡秋藝 謝俊詩 鄒 瑜 楊德雨 王 杰 胡良波

抑郁癥是臨床常見的精神類疾病，大量神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)提示抑郁癥患者和正常人的各腦區(qū)特別是與情緒調(diào)控相關(guān)的大腦邊緣系統(tǒng)存在明顯差異，其發(fā)病機(jī)制目前尚未有明確的闡述。近年來有部分學(xué)者認(rèn)為嗅覺異常可能是精神性疾病的一種認(rèn)知標(biāo)記[1]，而抑郁群體和嗅覺障礙也存在著相互聯(lián)系[2]。抑郁癥患者出現(xiàn)嗅覺障礙的概率約為28%[3]。嗅覺障礙的患者發(fā)生抑郁癥發(fā)病率約40%～76%[4]。嗅覺障礙和抑郁癥狀的出現(xiàn)，兩者因果關(guān)系以及發(fā)生機(jī)制仍不明確。

功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）能反映大腦腦區(qū)之間的波動和反應(yīng)[5]，現(xiàn)在臨床和科研上被廣泛運(yùn)用，但應(yīng)用功能磁共振方法對靜息狀態(tài)下抑郁癥患者大腦嗅覺區(qū)功能連接的研究較少。我們假設(shè)伴有嗅覺減退的抑郁癥患者較不伴嗅覺減退的抑郁癥患者存在特有的大腦異常功能連接。本研究運(yùn)用FC探討抑郁癥患者嗅覺腦區(qū)連接差異并分析差異原因。

方 法

1.研究對象

抑郁癥患者均來自于2016年2月-2017年7月于我院就診的患者共37例，正常對照組來自于38名成人志愿者。所有受試者均簽署知情同意書后接受漢密爾頓（HDRS）-24項量表、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、簡明智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）測試，并由兩名以上有經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)生鑒定。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版（DSM-V）診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡范圍于18～45歲；③漢密爾頓抑郁量表（HDRS）-24項評分＞20分；④首次發(fā)病或者有2周以上的藥物消除期。NC組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡范圍于18～45歲；②漢密爾頓抑郁量表（HDRS）-24項評分＜8分；③無創(chuàng)傷、精神病史及精神病家族史；④未接受任何精神類藥物使用史以及藥物、酒精濫用史；⑤嗅覺測試正常。所有受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①DSM-V診斷為其他精神?。虎谀壳霸谑褂每咕癫∷幬镏委?；③近期2周有呼吸道疾病史；④由五官科醫(yī)生檢查后發(fā)現(xiàn)有鼻炎或者鼻竇異常等；⑤有其余精神病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者嚴(yán)重顱腦損傷史；⑥漢密爾頓焦慮量表（HAMA）＞14分，簡明智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）＜27分； ⑦妊娠；⑧左利手；⑨幽閉恐懼或其他不能行磁共振檢查者。

檢查方法

2.嗅覺測試

采用“異丙醇吸入試驗(yàn)測試法”，所有受試者均被囑閉目、閉口，用70%異丙醇試紙置于受試者鼻下約30cm處，要求患者平靜呼吸，每呼吸一次，將試紙向鼻腔靠近1cm，直至受試者嗅到異丙醇，測試鼻尖至試紙的距離，連測4次取平均值。＜10cm為失嗅，15～10cm為嗅覺減退，＞15cm為嗅覺正常[6-7]。

根據(jù)嗅覺測試結(jié)果，將抑郁癥患者分為兩組：抑郁癥患者伴有嗅覺障礙組（抑郁癥a組）；抑郁癥患者不伴嗅覺障礙或嗅覺障礙不明顯組（抑郁癥b組）

3.MRI圖像采集

采 用 SIEMENS 3.0T磁 共 振（SIEMENS MAGNETOM Verio Dot），固定受試者頭部，采用12通道頭線圈，結(jié)構(gòu)成像序列參數(shù)為：TR=2300ms，TE=2.27ms，矩陣為 256×256，體素為1mm×1mm×1mm，層厚為1mm，層間距為0，F(xiàn)OV=250mm，共192層。靜息態(tài)功能磁共振BOLD信號通過EPI掃描，功能磁共振參數(shù)為：TR=3000，TE=30ms，矩陣為3×3，層厚為3mm，層間距為0，反轉(zhuǎn)角=90°。

4.圖像數(shù)據(jù)后處理

本次研究使用Matlab 12.0a版本的DPARSF 2.3版本軟件對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，功能像數(shù)據(jù)預(yù)處理 使 用 SPM8（Statistical Parametric Mapping，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。預(yù)處理步驟包括，去除前10個時間點(diǎn)，消除磁場不均勻性；時間層校正，消除層間掃描時間差異，時間層校正選取中間層作為參考層；頭動校正，消除由于被試頭動造成的信號改變，頭動校正選取第一個時間點(diǎn)作為參考點(diǎn)；標(biāo)準(zhǔn)化個體被試到MNI空間，通過將T1結(jié)構(gòu)像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液，運(yùn)用DARTEL[8]（diffeomorphic anatomical registration through exponentiated Lie algebra）方法，配準(zhǔn)個體被試到標(biāo)準(zhǔn)空間并重采樣至3mm×3mm×3mm。同時將白質(zhì)、腦脊液，以及頭動參數(shù)作為協(xié)變量回歸。為進(jìn)一步提高減小配準(zhǔn)誤差，對標(biāo)準(zhǔn)空間中的被試使用FWHM為6mm的高斯核進(jìn)行平滑操作，之后將數(shù)據(jù)去線性漂移。由于只關(guān)注低頻段信號意義，對最終數(shù)據(jù)進(jìn)行0.01～0.08Hz的帶通濾波。使用球形感興趣區(qū)（regions of interest ROIs）的定位方法對杏仁核的時間序列進(jìn)行提取，杏仁核的MNI坐標(biāo)定位于（±20，-3，-16），半徑為5[9]，以左、右杏仁核的時間序列與全腦時間序列進(jìn)行相關(guān)分析，將頭動參數(shù)、白質(zhì)以及腦脊液信號作為協(xié)變量去除影響，然后將這些相關(guān)系數(shù)利用Fisher’s-to-z轉(zhuǎn)換為z值。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，分析前對臨床資料數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分布以及方差齊性檢驗(yàn)，計量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。fMRI數(shù)據(jù)以AlphaSim進(jìn)行校正（single voxel P=0.005，simulations=5000），三個組兩兩組間使用SPM8軟件包進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以年齡、性別及受教育年限等做協(xié)變量，對比組間各ROI功能連接差異，使用REST軟件包對有無嗅覺差異的抑郁癥組間的腦功能連接同嗅覺測試距離結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。

結(jié) 果

1.一般臨床資料

本研究發(fā)現(xiàn)各組在年齡、性別及受教育年限上無統(tǒng)計學(xué)差異，但抑郁癥組的嗅覺測試距離、HDRS得分以及HAMA得分跟正常對照組相比，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。抑郁癥a組和抑郁癥b組在病程，HDRS得分以及嗅覺測試距離存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。詳見表 1。

表1 一般臨床資料

表2 以左側(cè)杏仁核為ROI顯示的抑郁癥組間不同的大腦靜息態(tài)功能連接

表3 以右側(cè)杏仁核為ROI顯示的抑郁癥組間不同的大腦靜息態(tài)功能連接

2.抑郁癥患者以杏仁核為種植點(diǎn)的結(jié)構(gòu)-皮質(zhì)的功能連接

抑郁癥患者（抑郁癥a組同抑郁癥b組）同正常對照組比較，左側(cè)杏仁核與右側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)中央后回、左側(cè)中央前回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回功能連接減弱（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞12，閾值P＜0.05），未發(fā)現(xiàn)功能連接增強(qiáng)區(qū)域。抑郁癥a組同抑郁癥b組比較，左側(cè)杏仁核與右側(cè)丘腦、右側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回功能連接減弱，但是與左側(cè)距狀回、右側(cè)島葉、左側(cè)顳上回、右側(cè)中央溝蓋、左側(cè)楔葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回、雙側(cè)中央前回、右側(cè)額中回、左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、Cerebelum_Crus1_R功能連接增強(qiáng)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞9，閾值P＜0.05）（表 2，圖 1）。

抑郁癥患者（抑郁癥a組同抑郁癥b組）同正常對照組比較，右側(cè)杏仁核與右側(cè)顳下回、左側(cè)顳上回、左側(cè)三角部額下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回、左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回、右側(cè)中央旁小葉功能連接減弱，左側(cè)海馬功能連接增強(qiáng)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞14，閾值P＜0.05）。抑郁癥a組同抑郁癥b組比較，右側(cè)杏仁核與右側(cè)內(nèi)側(cè)旁扣帶回功能連接增強(qiáng)，未發(fā)現(xiàn)功能連接減弱的區(qū)域（AlphaSim校正，P＜0.005，體素 ＞12，閾值P＜0.05）（表 3，圖2）。

3.嗅覺相關(guān)分析

抑郁癥a組嗅覺測試值與HDRS-24量表評分呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.519， P=0.033），抑郁癥a組左側(cè)杏仁核與左側(cè)顳上回（r=-0.603， P=0.038）、左側(cè)楔葉（r=-0.671， P=0.017）以及 Cerebelum_Crus1_R（r=-0.608， P=0.036）功能連接與嗅覺測試距離呈負(fù)相關(guān)。

圖1 抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與左側(cè)杏仁核功能連接差異的腦區(qū)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞9，閾值P＜0.05）。A.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與左側(cè)杏仁核功能連接增加的腦區(qū)；B.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與左側(cè)杏仁核功能連接降低的腦區(qū)。

討 論

靜息態(tài)功能連接（rs-FC）可以衡量各腦區(qū)的時間序列的相關(guān)性，從而能以整體的角度分析大腦認(rèn)知記憶以及情感功能[10]。本研究利用rs-fMRI探討伴發(fā)嗅覺障礙的抑郁癥患者雙側(cè)杏仁核的rs-FC表現(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的雙側(cè)杏仁核較正常人有多個腦區(qū)的功能連接降低，伴發(fā)嗅覺障礙的抑郁癥患者的雙側(cè)杏仁核較嗅覺功能正常的抑郁癥患者也存在多個腦區(qū)的功能連接改變。

杏仁核是所有感覺系統(tǒng)中與嗅覺聯(lián)系最為緊密的結(jié)構(gòu)，它屬于初級嗅覺皮質(zhì)。氣味信號通過嗅球接受之后傳遞給杏仁核與梨狀皮質(zhì)，再介導(dǎo)次級嗅覺皮質(zhì)，比如眶額皮質(zhì)、海馬等結(jié)構(gòu)產(chǎn)生作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)嗅覺缺失的患者杏仁核大小和結(jié)構(gòu)可塑性發(fā)生改變[12]。此外，杏仁核屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，因此也參與機(jī)體的情感調(diào)控。目前抑郁癥患者杏仁核改變研究結(jié)果不一，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者杏仁核體積增大[13]，血流代謝增強(qiáng)[14]，也有研究認(rèn)為抑郁癥患者杏仁核體積不變[15]或縮小[16]，這些研究說明杏仁核變化可能與抑郁癥嚴(yán)重程度有關(guān)。由于杏仁核是重要的化學(xué)感受通路以及情感調(diào)控通路的共同信號輸出中心[17]，而嗅覺功能減退的抑郁癥患者的化學(xué)感受通路以及情緒刺激通路被發(fā)現(xiàn)有相同的處理機(jī)制[18]，所以杏仁核是聯(lián)系抑郁癥與嗅覺障礙的重要結(jié)構(gòu)。本次研究中，抑郁癥患者雙側(cè)杏仁核與額、顳以及頂葉均存在連接功能減弱，證實(shí)了杏仁核和抑郁癥發(fā)生機(jī)制存在重要聯(lián)系。同時，本次研究中，伴有嗅覺減退的抑郁癥患者較不伴嗅覺減退的抑郁癥患者HDRS得分更高，抑郁程度更嚴(yán)重，而伴有嗅覺減退的抑郁癥患者的左側(cè)杏仁核與左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉以及Cerebelum_Crus1_R連接增強(qiáng)并與嗅覺測試距離存在相關(guān)性。這些結(jié)果說明抑郁癥的發(fā)生引起杏仁核改變，隨著病情發(fā)展，杏仁核與部分腦區(qū)功能連接的異常是導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)嗅覺改變的原因之一，而同嗅覺測試距離沒有相關(guān)性的其他存在功能連接改變的腦區(qū)可以認(rèn)為是同抑郁程度的改變有關(guān)。有趣的是，抑郁癥兩組之間，與左側(cè)杏仁核的連接改變的腦區(qū)多于右側(cè)杏仁核，這是由于左、右側(cè)杏仁核功能是不同的，左側(cè)杏仁核對已經(jīng)存在的負(fù)性刺激產(chǎn)生反應(yīng)，右側(cè)杏仁核只對突然產(chǎn)生的負(fù)性刺激產(chǎn)生反應(yīng)[19]。

圖2 抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與右側(cè)杏仁核功能連接差異的腦區(qū)（AlphaSim校正，P＜0.005，體素＞12，閾值P＜0.05）。A.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與右側(cè)杏仁核功能連接降低的腦區(qū)；B.抑郁癥a組與抑郁癥b組比較，與右側(cè)杏仁核功能連接增加的腦區(qū)。

當(dāng)然，本次實(shí)驗(yàn)存在一定局限性。首先，本次實(shí)驗(yàn)樣本量相對較小，需要后期進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量降低數(shù)據(jù)偏移性；其次，本研究只單采用了腦功能圖像的分析，希望在后期的研究中能結(jié)合抑郁癥患者的嗅皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)像進(jìn)行綜合性分析；另外，抑郁癥有多種亞型，例如雙相障礙、季節(jié)性抑郁等，本次研究納入病例并未對各抑郁亞型進(jìn)行分類。

綜上所述，抑郁癥患者可以存在嗅覺減退的異常表現(xiàn)，并且嗅覺功能障礙可能提示了抑郁癥程度的加重，抑郁癥患者靜息態(tài)下雙側(cè)杏仁核結(jié)構(gòu)-皮質(zhì)功能連接模式和嗅覺表現(xiàn)有明顯關(guān)聯(lián)，這些結(jié)果可能揭示了抑郁癥患者嗅覺障礙和情緒調(diào)節(jié)失控的關(guān)系。

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