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    近紅外光譜快速測(cè)定健胃消食片薄膜包衣衣膜厚度研究*

    2018-04-26 12:56:45吳建程羅曉健劉旭海汪健樂(lè)渝寧林劍鳴楊洋何雁井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院江西吉安000中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心南昌0006江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌000江中制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司南昌0096
    江西中醫(yī)藥 2018年4期
    關(guān)鍵詞:消食片薄膜預(yù)處理

    ★ 吳建程 羅曉健 劉旭海 汪健 樂(lè)渝寧 林劍鳴 楊洋 何雁***(1.井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院 江西 吉安 000;2.中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心 南昌 0006;.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 000;.江中制藥(集團(tuán))有限責(zé)任公司 南昌 0096)

    片劑的薄膜包衣可以提高片劑防潮、防吸濕性能;增加產(chǎn)品的美觀度,同時(shí)有利于流通運(yùn)輸?shù)龋?-2]。薄膜包衣終點(diǎn)判斷是工業(yè)生產(chǎn)上質(zhì)量控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[3],生產(chǎn)上常根據(jù)包衣時(shí)間、包衣液用量、包衣增重等[4]指標(biāo)判斷薄膜包衣終點(diǎn),常用判斷方法易受包衣液噴霧干燥、片芯磨損破裂、水分蒸發(fā)、工人操作經(jīng)驗(yàn)等因素影響,難以準(zhǔn)確判定包衣終點(diǎn),容易導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量批間差異大、薄膜包衣質(zhì)量不穩(wěn)定。近紅外光譜分析技術(shù)是近年來(lái)用于制藥行業(yè)的過(guò)程分析技術(shù),樣品制備簡(jiǎn)單,可直接對(duì)固體藥品進(jìn)行快速、無(wú)損檢測(cè)。該技術(shù)已用于緩控釋制劑[5]、糖包衣片[6],滴丸[4]、腸溶片[7]及在線監(jiān)測(cè)[8]等包衣終點(diǎn)判斷領(lǐng)域的研究,但在中藥片劑薄膜包衣厚度方面的研究尚未報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)以健胃消食片為研究對(duì)象,利用近紅外光譜分析技術(shù)建立健胃消食片衣膜厚度快速、無(wú)損的測(cè)定方法,為健胃消食片包衣終點(diǎn)在線檢測(cè)技術(shù)研究提供基礎(chǔ)。

    1 材料與儀器

    1.1 材料 歐巴代胃溶型黃色薄膜包衣粉(美國(guó)卡樂(lè)康(中國(guó)區(qū)·上海)公司);片芯及不同包衣時(shí)間段的包衣片(江中制藥有限責(zé)任公司提供);切片石蠟(熔點(diǎn)范圍:57-61℃;上海標(biāo)本模型廠)。薄膜包衣預(yù)混劑(歐巴代III,上???lè)康包衣技術(shù)有限公司);其他試劑均為分析純。

    1.2 儀器與設(shè)備 Bruker MPA型傅立葉變換近紅外光譜儀(德國(guó)布魯克光學(xué)儀器公司),配有積分球漫反射檢測(cè)器,附PBS檢測(cè)器,OPUS光譜采集和處理軟件;Unscrambler v9.2軟件;LEICA RM2016石蠟切片機(jī)(德國(guó)徠卡儀器有限公司);Olympus體視顯微鏡(SZ61)[日本奧林巴斯株式會(huì)社];Canon Powder Shot G12數(shù)碼相機(jī)(日本佳能公司);Image-Pro Plus圖像分析軟件;測(cè)微尺:Openlink TS-M1。高效薄膜包衣機(jī)(意大利伊馬集團(tuán)(IMA S.p.A.)型號(hào):HT/F—700)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 不同包衣時(shí)間樣品收集 健胃消食片為類(lèi)三角形,片芯直徑9mm,片重約為0.8g。采用高效薄膜包衣機(jī)包衣,分別在包衣進(jìn)行60、70、80、90、100、110、120min(按生產(chǎn)工藝要求包衣120min為“成品片”)收集樣品,每次200片,共取8批次,用于采集近紅外漫反射光譜。

    2.2 薄膜包衣片近紅外圖譜采集 在樣品掃描前,近紅外光譜儀開(kāi)機(jī)預(yù)熱30min并進(jìn)行峰位校正。測(cè)試通過(guò)后以空氣為參比扣除背景,采用積分球漫反射方式開(kāi)始采集近紅外光譜。每個(gè)待測(cè)樣品正反面重復(fù)掃描3次,取其平均值。每組測(cè)試20片。

    采集條件:掃描波長(zhǎng)頻率范圍為12000~4000cm-1,掃描步長(zhǎng)4cm-1,掃描次數(shù)32次,分辨率8cm-1,環(huán)境溫度23±1℃,相對(duì)濕度42±2%。采集得到原始光譜經(jīng)OPUS光譜分析軟件處理后得相應(yīng)的樣品平均光譜,如圖1所示。結(jié)果顯示:包衣60min至包衣成品片,其近紅外原始平均光譜變化平穩(wěn)有序,重疊性高,存在較多的冗余信息,為提取光譜中有效信息,光譜須做進(jìn)一步預(yù)處理。

    圖1 健胃消食片近紅外原始平均圖譜

    圖2 利用光學(xué)顯微鏡測(cè)量衣膜厚度

    表1 不同包衣時(shí)間樣品衣膜厚度分布情況() μm

    表1 不同包衣時(shí)間樣品衣膜厚度分布情況() μm

    時(shí)間 14110013 14110078 14120006 14120031 15010002 15020068 15030102 15040094 60min. 5.32±1.17 5.46±1.05 6.04±1.43 4.87±1.39 5.18±1.26 5.28±1.09 3.52±1.27 5.43±1.04 70min. 7.28±0.89 7.23±0.67 6.94±1.01 7.07±0.95 7.13±1.14 7.26±0.75 6.79±0.96 7.37±0.77 80min. 9.22±0.67 8.95±0.51 8.66±0.49 9.04±0.62 8.87±0.68 9.24±0.53 9.12±0.56 9.28±0.63 90min. 10.66±0.54 10.87±0.49 11.14±0.37 11.26±0.32 9.57±0.46 10.95±0.33 11.35±0.37 10.97±0.52 100min. 12.46±0.50 12.33±0.63 13.02±0.37 12.39±0.63 12.89±0.52 13.11±0.29 11.85±0.62 12.77±0.39 110min. 14.57±0.27 14.09±0.15 14.88±0.19 15.33±0.20 13.52±0.12 14.29±0.08 14.83±0.15 14.08±0.23 120min. 16.78±0.09 16.53±0.11 17.12±0.08 16.51±0.14 15.52±0.07 16.65±0.06 15.99±0.18 17.05±0.06

    由表1可知,8批片芯隨著包衣時(shí)間增加,衣膜厚度逐漸增大。對(duì)表1數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析,如表2所示。表2結(jié)果表明8批樣品不同包衣時(shí)間的衣膜厚度無(wú)顯著性差異(P>0.05),說(shuō)明包衣過(guò)程不同批次間樣品衣膜厚度的差異小,包衣質(zhì)量穩(wěn)定。

    表2 樣品衣膜厚度方差分析

    2.4 薄膜包衣片衣膜厚度NIRS定量模型的建立

    2.4.1 校正集與驗(yàn)證集樣本的選擇 在所采集的8批次7個(gè)不同包衣時(shí)間段包衣片(共1120個(gè)樣品)的近紅外平均光譜中,隨機(jī)選取其中的2/3作為校正集樣品,其余1/3作為驗(yàn)證集樣品。

    2.4.2 光譜區(qū)間及預(yù)處理方法的選擇 樣品近紅外光譜常出現(xiàn)許多高頻隨機(jī)噪音、基線漂移等干擾[9],同時(shí)由于樣品不均勻和光散射等因素導(dǎo)致的干擾信息也會(huì)被帶入光譜中[10]。因此,在光譜正式分析之前需對(duì)光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理以濾除噪音。

    本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用OPUS自帶的定量分析軟件進(jìn)行自動(dòng)優(yōu)化,將各種光譜預(yù)處理方法排列組合后再利用PLSR建模。利用決定系數(shù)(R2)和內(nèi)部交叉驗(yàn)證均方根誤差(Root Mean Square Error of Cross Validation,RMSECV)作為定量模型的評(píng)價(jià)參數(shù)[11],以考察不同波長(zhǎng)范圍和預(yù)處理方法對(duì)模型評(píng)價(jià)參數(shù)的影響。樣品光譜選擇范圍和預(yù)處理方法經(jīng)OPUS軟件處理,結(jié)果見(jiàn)表3。表3可知,在波數(shù)位于6101.9~4246.7cm-1內(nèi),以一階導(dǎo)數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換(Standard Normal Variable transformation,SNV)(17平滑點(diǎn))為預(yù)處理方法時(shí),所建模型最佳,決定系數(shù)R2=0.9330及RMSECV=1.34均達(dá)到最優(yōu)組合。

    表3 不同光譜范圍和預(yù)處理方法的模型參數(shù)結(jié)果

    圖3 最優(yōu)預(yù)處理方法樣品近紅外光譜

    樣品原始近紅外平均光譜經(jīng)最佳光譜預(yù)處理后,OPUS軟件顯示其圖譜如圖3所示。圖3結(jié)果表明,與樣品近紅外原始平均吸收光譜相比,經(jīng)一階導(dǎo)數(shù)+SNV(17平滑點(diǎn))預(yù)處理后的本樣品在目標(biāo)波段(6101.9~4246.7cm-1)內(nèi)出現(xiàn)更多的吸收峰且各峰形、峰位、峰強(qiáng)結(jié)構(gòu)清晰,易于辨識(shí)。因此,從吸收光譜上也再次驗(yàn)證上述光譜區(qū)間選擇和預(yù)處理方式為本模型最佳組合方法。

    2.4.3 主因子數(shù)的確定 本實(shí)驗(yàn)采用OPUS軟件內(nèi)部交互驗(yàn)證法來(lái)選擇最佳主因子數(shù),即RMSECV最小值所對(duì)應(yīng)的主成分?jǐn)?shù)(Rank)為最佳主因子數(shù)。在6101.9~4246.7cm-1內(nèi),樣品光譜經(jīng)一階導(dǎo)數(shù)+SNV(17平滑點(diǎn))預(yù)處理后,采用交互驗(yàn)證法確定主因子數(shù)。結(jié)果見(jiàn)表4。

    表4 內(nèi)部交叉驗(yàn)證均方根誤差與主因子的關(guān)系

    表4結(jié)果顯示,模型主因子數(shù)為7時(shí),RMSECV為1.34,偏移為0.00143,表明RMSECV和偏移均在合理范圍內(nèi);相對(duì)分析誤差(Residual Predictive Deviation,RPD)為3.72。一般來(lái)說(shuō),RPD值大于3表明近紅外定量模型較為理想,可以較好地應(yīng)用于實(shí)際預(yù)測(cè)[12]。因此,本模型采用主因子數(shù)為7時(shí)預(yù)測(cè)能力最好。故選擇OPUS軟件推薦的主因子數(shù)。

    2.5 近紅外光譜定量模型的驗(yàn)證

    集團(tuán)(總局)黨委第一時(shí)間制訂下發(fā)了《深入學(xué)習(xí)宣傳貫徹習(xí)近平總書(shū)記在墾區(qū)考察時(shí)的重要講話精神實(shí)施方案》。方案要求,墾區(qū)上下要深刻領(lǐng)會(huì)、準(zhǔn)確把握習(xí)近平總書(shū)記對(duì)北大荒一系列重要講話精神實(shí)質(zhì)和深刻內(nèi)涵,把思想和行動(dòng)統(tǒng)一到習(xí)近平總書(shū)記對(duì)農(nóng)墾改革發(fā)展的重大判斷和部署要求上來(lái)??偩贮h委宣傳部下發(fā)了《深入學(xué)習(xí)宣傳習(xí)近平總書(shū)記重要講話精神的通知》,召開(kāi)了學(xué)習(xí)宣傳總書(shū)記重要講話精神新聞策劃會(huì)議,對(duì)新聞媒體營(yíng)造氛圍、推動(dòng)學(xué)習(xí)宣傳習(xí)近平總書(shū)記重要講話精神工作不斷普及深入做出部署。墾區(qū)各級(jí)黨組織通過(guò)精心組織、周密策劃,上下齊動(dòng),多措并舉,迅速掀起了學(xué)習(xí)宣傳習(xí)近平總書(shū)記重要講話的精神熱潮。

    2.5.1 模型的內(nèi)外部預(yù)測(cè)驗(yàn)證 原始平均光譜在波數(shù)范圍6101.9~4246.7cm-1內(nèi),經(jīng)一階導(dǎo)數(shù)+SNV(17平滑點(diǎn))預(yù)處理,維數(shù)為7,建立PLSR包衣膜厚度定量模型。利用校正集光譜進(jìn)行內(nèi)部交叉驗(yàn)證,其N(xiāo)IRS預(yù)測(cè)值與真實(shí)值之間的相關(guān)性如表5所示。

    表5 衣膜厚度內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測(cè)值與真實(shí)值線性關(guān)系

    表5結(jié)果所示,模型決定系數(shù)R2=0.9330,RMSECV=1.34,RPD=3.72。模型經(jīng)內(nèi)部交叉驗(yàn)證結(jié)果表明樣品衣膜真實(shí)值與預(yù)測(cè)值之間存在良好的線性關(guān)系。

    運(yùn)用驗(yàn)證集樣品(樣品總數(shù)的1/3)對(duì)上述所建預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證,得驗(yàn)證模型決定系數(shù)R2=93.61,預(yù)測(cè)均方根誤差RMSECV=1.28,RPD=4.3。結(jié)果表明所建定量模型相關(guān)性較好。

    2.6 NIRS模型方法學(xué)研究

    2.5.1 重復(fù)性 取1組樣品,在同一時(shí)間內(nèi)利用同一采集條件分別對(duì)其重復(fù)掃描10次近紅外光譜,將所得光譜按上述方法建模,計(jì)算樣品衣膜厚度,考察方法的重復(fù)性。計(jì)算10次結(jié)果的RSD分別為1.80%、1.66%、1.31%、2.24%、1.19%、1.27%、1.83%、2.01%、1.04%(n=10),表明模型重復(fù)性較好。

    2.5.2 中間精密度 同一樣品在6天內(nèi)分別由不同操作人員進(jìn)行近紅外光譜掃描,將所得光譜按上述方法建模,計(jì)算樣品衣膜厚度??疾觳煌藛T操作時(shí)方法的精密度,RSD分別為2.92%、2.45%、1.99%、1.32%、1.38%、1.16%,表明同一樣品經(jīng)不同人員在不同時(shí)間內(nèi)測(cè)量,本模型中間精密度良好。

    2.5.3 重現(xiàn)性 由不同操作人員在不同操作環(huán)境下(環(huán)境1:t=15℃,RH=60%;環(huán)境2:t=25℃,RH=42%)對(duì)同組樣品分別測(cè)量3次,每天測(cè)量一次,共6次測(cè)量結(jié)果。以此進(jìn)行方法學(xué)重現(xiàn)性考察。RSD分別為2.56%、2.71%、3.23%、1.93%、2.89%、2.95%,表明樣品經(jīng)不同人員在不同操作環(huán)境下測(cè)量,本模型重現(xiàn)性良好。

    2.7 樣品實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值驗(yàn)證

    取10批健胃消食片,每批各10片進(jìn)行近紅外掃描取平均光譜,用所建校正模型得到預(yù)測(cè)厚度。每批測(cè)定衣膜的平均真實(shí)厚度。結(jié)果見(jiàn)表6。

    表6 未知樣品衣膜厚度真實(shí)值與預(yù)測(cè)值結(jié)果

    由表6結(jié)果可知,10批未知樣品衣膜厚度預(yù)測(cè)值與真實(shí)值相對(duì)誤差較小,模型預(yù)測(cè)結(jié)果比較可靠。

    3 討論

    3.1 切片方法與包衣時(shí)間的選擇 NIRS法測(cè)定衣膜厚度的原理是隨著包衣厚度的不同,對(duì)應(yīng)的NIRS有效譜段的吸光度也會(huì)不同。其中衣膜厚度真實(shí)值可通過(guò)光學(xué)顯微鏡-切片法獲得,即用石蠟將樣品包埋,常溫冷卻固化后采用鋒利刀片按樣品豎直方法以每次5μm快切的方法進(jìn)行樣品切片,再利用光學(xué)顯微鏡法獲得8批7個(gè)不同時(shí)間段的薄膜包衣真實(shí)厚度值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,片芯隨著包衣時(shí)間的增加衣膜厚度逐漸增大,包衣60min前,沒(méi)有形成完整的衣膜,而60min后能夠檢測(cè)到完整的衣膜,故本實(shí)驗(yàn)只采用了60min后的樣品的近真實(shí)衣膜厚度與紅外光譜建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型。在包衣120min后(即成品片),實(shí)驗(yàn)樣品衣膜厚度均在15.5~17.0μm,實(shí)際生產(chǎn)結(jié)果表明其具有較好的防潮、美觀效果。

    3.2 近紅外光譜建模方法分析 近紅外光譜由分子振動(dòng)的非諧振性使分子振動(dòng)從基態(tài)向高能級(jí)躍遷時(shí)產(chǎn)生。其主要吸收峰是C—H,N—H,O—H等含氫基團(tuán)的倍頻及合頻吸收[13]。其波數(shù)范圍為12820~3959cm-1(780~2526nm)。其中 5500~4000cm-1為近紅外譜的合頻譜區(qū),樣品信息大,是近紅外分析最常用的波段[14];7500~5500cm-1波段是近紅外譜的一級(jí)倍頻譜區(qū),具有潛在的樣品信息,但一般須經(jīng)光譜預(yù)處理后方可選用。

    將樣品進(jìn)行近紅外漫反射掃描獲得樣品原始平均光譜。樣品經(jīng)不同預(yù)處理后對(duì)不同波段進(jìn)行優(yōu)化選擇,其中6101.9~4246.7cm-1波段光譜其譜線高度有較大差異,隨厚度增大,吸光度有規(guī)律的增大,故選擇該波段作為建模波段。NIRS采集過(guò)程中,由于受樣品的均勻性、外觀狀態(tài)、儀器狀態(tài)及外界等因素的影響,往往會(huì)導(dǎo)致光譜基線發(fā)生漂移與偏移。而本實(shí)驗(yàn)采用一階導(dǎo)數(shù)法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理,消除了樣品表面不均勻所帶來(lái)的基線漂移,還可以起到一定的放大和分離重疊信息的作用,有利于建模。但噪聲信號(hào)也同時(shí)被放大,須對(duì)光譜進(jìn)行適當(dāng)?shù)钠交幚?,以提高信噪比,減少隨機(jī)噪音[15]。但過(guò)度的平滑則可導(dǎo)致圖譜失真,本實(shí)驗(yàn)對(duì)常用的平滑點(diǎn)數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化,經(jīng)比較最終選擇平滑點(diǎn)數(shù)為17。此外,仍須對(duì)光譜進(jìn)行SNV處理以消除固體顆粒大小、表面散射以及光程變化對(duì)近紅外漫反射光譜的影響[16]。最終,在波數(shù)位于6101.9~4246.7cm-1內(nèi),通過(guò)一階導(dǎo)數(shù)+SNV(17平滑點(diǎn))預(yù)處理后,利用OPUS自帶軟件建立定量模型,所建模型的主因子數(shù)為7時(shí),決定系數(shù) R2=0.9330、RMSECV=1.34,偏移為 0.00143,RPD=3.72均達(dá)到最優(yōu)組合。

    3.3 模型驗(yàn)證

    本預(yù)測(cè)模型分別經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證和驗(yàn)證集校正,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明樣品衣膜真實(shí)值與預(yù)測(cè)值之間擬合的線性方程呈顯著性,存在良好的線性關(guān)系。即NIRS定量模型能在一定程度上預(yù)測(cè)未知樣品的厚度。因此,本文近紅外光譜定量模型能夠較好預(yù)測(cè)健胃消食片薄膜衣厚度,從而可以快速判斷薄膜包衣終點(diǎn),為健胃消食片薄膜包衣終點(diǎn)在線檢測(cè)技術(shù)研究提供基礎(chǔ)。

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