益氣和血方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化脾功能亢進(jìn)

王山軍，趙文軒，鄭宏波，劉小瑩，羅思寧，張瑞娟，王一龍

（咸陽市中心醫(yī)院傳染科，陜西 咸陽 712000）

乙肝肝硬化是一種慢性肝病，呈進(jìn)行性、彌漫性特點(diǎn)，肝組織存在彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成等熱點(diǎn)。脾功能亢進(jìn)是乙肝肝硬化門脈高壓常見并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少，骨髓增生。研究指出，采用恩替卡韋治療乙肝肝硬化脾功能亢進(jìn)，具有抗肝纖維化、抗病毒作用，能延緩和逆轉(zhuǎn)肝病進(jìn)展。但長期運(yùn)用不良反應(yīng)大，部分患者難以耐受不良反應(yīng)，被迫停止治療[1]。中醫(yī)認(rèn)為，乙肝肝硬化基本病機(jī)為“濕熱瘀毒、虛實(shí)夾雜”，脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)為脾臟充血腫大，結(jié)締組織增生等，符合血瘀證。在中醫(yī)疾病中可歸屬為“積聚”范疇，積聚可分成積證和聚證，積證為血分，聚證為氣分，臨床均采用益氣和血治療。本次研究采用益氣和血方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化脾功能亢進(jìn)取得很好療效，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 材料與方法

1.1 病例來源 選取2011年4月－2015年1月116例乙肝肝硬化脾功能亢進(jìn)患者臨床資料，分成2組，對(duì)照組58例，男35例、女23例；年齡35～ 67（45.8±3.7）歲；病程11～34（23.3±2.6）個(gè)月；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)23例，B級(jí)26例，C級(jí)9例。觀察組58例，男37例、女22例；年齡 33 ～ 69（45.6±3.5）歲；病程12～36（23.6±2.4）個(gè)月；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)25例，B級(jí)25例，C級(jí)8例。2組在性別、年齡、病程、V臨床分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2-3]：西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)符合《病毒性肝炎防治方案》修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，符合肝硬化標(biāo)準(zhǔn)，且有脾臟改變。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行[3]。納入患者均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均簽署知情同意書，征得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意后進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)為其他原因引起的肝硬化；妊娠和哺乳期婦女；精神病和依從性差不能完成治療者。

1.2 治療方法 對(duì)照組西醫(yī)常規(guī)處理，予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格0.5 mg，生產(chǎn)批號(hào)20150506）0.5 mg，1次/d，口服治療。并采用肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、清理腸道、利尿和護(hù)胃等對(duì)癥處理。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣和血方治療。藥物組成：赤芍20 g，丹參20 g，郁金15 g，葛根30 g，三棱15 g，莪術(shù)15 g，紅花10 g，黃芪30 g，大黃20 g，瓜蔞10 g。1劑/d，煎煮15 min后取汁200 mL，分早晚2次服完。氣滯明顯加香附、枳殼各10 g；肝脾腫大加紅花20 g，桃仁10 g；出血傾向者加牡丹皮、焦梔子各10 g；合并腹水加大腹皮、茯苓、枳實(shí)；肝腎陰虛加枸杞子、何首烏、生地黃。服藥期間禁煙酒生冷辛辣食物等，2組均連續(xù)治療4周。4周無效后更改其他方法治療。

1.3 觀察指標(biāo) 參考文獻(xiàn)[4]觀察治療前和治療末在中醫(yī)證候積分變化情況，指標(biāo)有脅痛、腹脹、納差、惡心、身倦乏力、抑郁煩悶、便溏，根據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度，分別計(jì)為0、1、2、3分。在治療前和治療末空腹抽取靜脈血，用日立7600血常規(guī)檢測儀檢測紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT），采用多普勒超聲診斷儀，觀察治療前和治療末在脾長徑、脾厚、門靜脈主干（MPV）、脾靜脈內(nèi)徑（SPV）變化情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[5]進(jìn)行總療效判斷，臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少在95%以上；顯效：癥狀體征明顯改善，證候積分減少在70%～94%；有效：癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～69%；無效：癥狀、體征無變化，證候積分減少在29%以下。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組樣本對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候積分指標(biāo)比較 2組治療后脅痛、腹脹、納差、惡心、身倦乏力、抑郁煩悶、便溏較治療前均顯著下降，治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后以上指標(biāo)觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2 2組相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療后WBC、PLT均顯著升高，脾長徑、脾厚、MPV、SPV較治療前均顯著下降（P＜0.05），治療后以上指標(biāo)觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表1 2組中醫(yī)證候積分指標(biāo)比較 （±s，n=58） 分

表1 2組中醫(yī)證候積分指標(biāo)比較 （±s，n=58） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05

項(xiàng)目 治療前治療后對(duì)照組 觀察組 對(duì)照組 觀察組脅痛 2.56±0.41 2.58±0.42 1.51±0.32# 0.94±0.24#腹脹 2.43±0.34 2.44±0.36 1.32±0.25# 0.95±0.22#納差 2.31±0.31 2.33±0.29 1.26±0.22# 0.97±0.23#惡心 2.42±0.28 2.41±0.26 1.13±0.21# 0.94±0.18#身倦乏力 2.11±0.16 2.08±0.17 1.14±0.17# 0.91±0.15#抑郁煩悶 1.84±0.13 1.82±0.12 1.01±0.11# 0.84±0.08#便溏 1.65±0.11 1.62±0.09 1.01±0.06# 0.83±0.04#

表2 2組相關(guān)指標(biāo)比較 （±s，n=58）

表2 2組相關(guān)指標(biāo)比較 （±s，n=58）

注：與治療前比較，# P＜0.05

項(xiàng)目 治療前治療后對(duì)照組 觀察組 對(duì)照組 觀察組WBC（×109/L） 3.78±0.63 3.81±0.65 4.23±0.72# 4.81±0.81#PLT（×109/L） 81.22±8.93 81.24±8.94 90.23±9.24# 100.45±10.14#脾長徑（mm） 124.11±10.44 124.55±10.42 112.12±7.83# 97.23±6.78#脾厚（mm） 42.34±3.15 42.36±3.16 39.23±2.46# 36.72±1.72#SPV（mm） 7.65±0.98 7.63±0.96 7.41±0.45# 7.01±0.36#MPV（mm） 13.32±1.35 13.34±1.36 12.11±0.89# 10.89±0.76#

2.3 2組總療效比較 對(duì)照組臨床痊愈率20.69%、總有效率77.59%，觀察組臨床痊愈率41.38%、總有效率89.66%，觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組總療效比較 %

3 討論

流行病學(xué)稱，我國目前乙型肝炎病毒抗原攜帶者約為7.5%，但由于我國人口基數(shù)大，目前慢性乙肝患者仍有9 300萬左右，其中有25%患者會(huì)最終發(fā)展成為肝硬化[6]。HBV病毒長期存在和持續(xù)復(fù)制是慢性乙型肝炎向肝硬化轉(zhuǎn)變的重要因素。而肝硬化有部分患者出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙肝肝硬化脾功能亢進(jìn)是因感染病毒、情志不遂，加勞倦或失治誤治后引起本虛標(biāo)實(shí)證。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“諸濕腫滿，皆屬于脾”。脾為制水之臟，脾臟受損則運(yùn)化失職，致使水濕內(nèi)停，又肝氣犯脾，脾失健運(yùn)，濕邪阻滯脾胃，則疏泄失常，肝病日久則肝氣內(nèi)變，水痰毒滯形成[7]。加上脾功能亢進(jìn)后在臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹、乏力、納差、舌紅、苔黃等表現(xiàn)，故在治療上以清熱活血，益氣健脾化瘀為治療原則。

方中赤芍、丹參、郁金、葛根、大黃合用祛瘀熱，可減輕肝臟損傷；葛根鼓舞胃氣，醒脾健脾；瓜蔞活血化瘀作用良好，上焦作用顯著，配合活血藥物能減少消化道癥狀，降低不良反應(yīng)，能散結(jié)利氣開郁；三棱、莪術(shù)、紅花活血化瘀藥物，黃芪、郁金行氣補(bǔ)氣，能固血，可防止瘀血太過而傷血[8]。黃芪可健脾益氣、固護(hù)正氣、補(bǔ)而不膩，建中而利水。全方活血化瘀，益氣健脾。本方中寒熱并用，升降并調(diào)，無誘發(fā)出血、溶血等風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究[10]指出，紅花、三棱等活血藥物活血不傷正，脾功能亢進(jìn)則脾藏血功能失常，其中的血可歸為瘀血，故采用活血藥物能直達(dá)病灶，和血而不溶血、出血等?，F(xiàn)代藥理學(xué)分析，中藥方劑有以下幾個(gè)作用：1）抑制肝細(xì)胞中ICAM-1表達(dá)，發(fā)揮抗肝纖維化作用，抑制脂氧化酶，減少脂多糖生成，提高谷胱甘肽含量，抗自由基、調(diào)節(jié)代謝等作用；2）增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高吞噬細(xì)胞功能，改善微循環(huán)，提高白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白等含量。

恩替卡韋通過競爭乙肝病毒多聚酶天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，抑制HBV-DNA在體內(nèi)復(fù)制。是目前最快速抗病毒藥物，口服吸收快，能迅速抑制體內(nèi)病毒復(fù)制，減少肝細(xì)胞損害，且安全性高，耐藥率低，符合肝硬化需長期治療的特點(diǎn)。聯(lián)合中醫(yī)湯劑治療達(dá)到保肝抗炎、防止纖維增生，減少肝臟炎癥反應(yīng)，促使肝細(xì)胞修復(fù)，從而改善脾功能亢進(jìn)癥狀，抑制肝纖維化進(jìn)展[11]。

結(jié)果顯示，運(yùn)用中醫(yī)益氣活血方后，患者脅痛、腹脹、納差、惡心、身倦乏力、抑郁煩悶、便溏等臨床癥狀顯著改善，WBC、PLT均顯著升高，脾長徑、脾厚、MPV、SPV下降顯著，說明中西醫(yī)結(jié)合能顯著改善臨床癥狀，抑制脾功能惡化。

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