自體骨植骨聯(lián)合抗結(jié)核藥物局部緩釋治療脊柱結(jié)核的效果及對(duì)脊髓神經(jīng)損傷的改善作用

李洋，王紅旭，彭立彬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038）

脊柱結(jié)核是臨床常見的肺外結(jié)核，致殘率較高。國(guó)內(nèi)外主張脊柱結(jié)核治療以抗結(jié)核為主，手術(shù)為輔助手段[1]。目前臨床關(guān)于手術(shù)結(jié)合抗結(jié)核藥物局部緩釋治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核臨床對(duì)比研究尚少。對(duì)此，本研究分析一期病灶清除、自體骨植骨、內(nèi)固定術(shù)聯(lián)合抗結(jié)核藥物局部緩釋治療脊柱結(jié)核的臨床療效，探討抗結(jié)核藥物局部緩釋治療脊柱結(jié)核的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012-04-2014-04醫(yī)院收治的脊柱結(jié)核合并脊髓神經(jīng)損傷患者84例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各42例。觀察組中男性25例，女性17例，年齡22～67歲，平均（36.82±4.26）歲。病灶位置：頸椎 3例，頸胸椎1例，胸椎9例，胸腰段5例，腰椎20例，腰骶段4例；累及關(guān)節(jié)：1～2節(jié)29例，≥3節(jié)13例。術(shù)前神經(jīng)功能分級(jí)（ASIA）：B級(jí)7例，C級(jí)12例，D級(jí)23例。合并疾病：高血壓11例，糖尿病6例，慢性阻塞性肺疾病4例。對(duì)照組中男性23例，女性19例，年齡22～68歲，平均（367.49±4.11）歲。病灶位置：頸椎2例，頸胸椎1例，胸椎11例，胸腰段6例，腰椎18例，腰骶段4例；累及關(guān)節(jié)：1～2節(jié)27例，≥3節(jié)15例。ASIA：B級(jí)9例，C級(jí)11例，D級(jí)22例。合并疾?。焊哐獕?3例，糖尿病5例，慢性阻塞性肺疾病5例。兩組患者性別、年齡、病灶位置、累及節(jié)段、ASIA分級(jí)、合并疾病比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均了解并自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

術(shù)前均接受3～4周正規(guī)抗結(jié)核治療。治療前進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果開展個(gè)體化抗結(jié)核治療，主要應(yīng)用藥物包括異煙肼片、吡嗪酰胺片、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇片等。糾正低蛋白血癥及中重度貧血，積極治療基礎(chǔ)疾病。治療至患者結(jié)核中毒癥狀及全身情況改善，血紅蛋白＜100 g/L、血沉（ESR）＜40 mm/h時(shí)行手術(shù)治療。

載藥RBK人工骨制備：將鏈霉素3 g、異煙肼2 g針劑稀釋，與RBK藥物載體型人工骨粉劑（10 mL）混合均勻，制備成兩種直徑的顆粒狀備用。

所有患者術(shù)前行詳細(xì)檢查，包括CT、MRI、X線等。氣管插管全麻下手術(shù)，根據(jù)骨破壞情況、膿腫位置選取合適入路方式，紗布?jí)|隔病灶區(qū)，穿刺減壓后切口膿腫，清除膿汁、肉芽及壞死組織，直至膿腫壁及周圍病灶區(qū)表面活血。明確患椎位置，結(jié)扎并切斷結(jié)段血管，次全切患椎、椎間盤及相應(yīng)的前縱韌帶，準(zhǔn)備植骨床。撐開上下健椎后凸畸形，觀察組取大塊自體三面皮質(zhì)髂骨塊置于兩椎間撐開植骨，制備OSTEOSET RBK人工骨與其混合后進(jìn)行椎間植骨，剩余載RBK人工骨放置于病灶內(nèi)；對(duì)照組取大塊自體三面皮質(zhì)髂骨塊置于兩椎間撐開植骨。安裝脊柱前路內(nèi)固定裝置，周圍循環(huán)豐富的胸膜、筋膜、肌肉良好覆蓋。兩組徹底止血后病灶處放置異煙肼0.6 g、鏈霉素粉劑1～2 g。留置引流管，逐層關(guān)閉切口。術(shù)后檢測(cè)患者生命體征，經(jīng)胸腔入路的患者嚴(yán)密監(jiān)察胸腔閉式引流及肺張開情況。術(shù)后預(yù)防性使用抗生素5～7 d；術(shù)后臥床2～4周，佩戴支具脊柱制動(dòng)3～6個(gè)月。術(shù)后每個(gè)月復(fù)查1次X線，測(cè)量脊柱后凸角度Cobb角，了解植骨融合情況。術(shù)后繼續(xù)異煙肼片、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇片4聯(lián)抗結(jié)核治療，治療2周后停用鏈霉素，隨后3聯(lián)抗結(jié)核治療1～1.5年。術(shù)后第1年每2～3個(gè)月復(fù)查1次并進(jìn)行X線檢查，之后每半年復(fù)查1次。術(shù)后門診隨訪時(shí)間12～59個(gè)月，中位時(shí)間為31個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]治愈標(biāo)準(zhǔn)：全身狀況良好；脊柱結(jié)核相關(guān)癥狀消失，竇道閉合；X線上可見膿腫縮小或消失，或已鈣化，病灶邊緣輪廓清晰；3次復(fù)查ESR正常；患者起床1年仍保持上述指標(biāo)。臨床治愈復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：患者術(shù)后半年以上再次出現(xiàn)椎旁囊腫，竇道形成、植骨吸收等。植入骨塊融合標(biāo)準(zhǔn)：X線檢查顯示無矯正角度丟失，置入骨塊和植骨床有明顯吸收骨重塑，有移植性骨增生肥大。

1.4 臨床觀察指標(biāo) 術(shù)前（抗結(jié)核治療前）、術(shù)后3個(gè)月及末次隨訪時(shí)行空腹靜脈采血，檢測(cè)ESR水平；發(fā)放VAS評(píng)分評(píng)估患者疼痛情況，評(píng)分范圍為0～10分，分值越高提示疼痛程度越嚴(yán)重。術(shù)前及末次隨訪時(shí)行采用美國(guó)脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ASIA損傷分級(jí)評(píng)估脊髓神經(jīng)改善情況。

1.5 不良用藥反應(yīng) 記錄兩組治療期間抗結(jié)核不良用藥反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，多組間獨(dú)立樣本比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組治愈、治愈后復(fù)發(fā)及植骨融合率比較 兩組結(jié)核治愈率、植骨融合率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治愈后復(fù)發(fā)率為0低于對(duì)照組的10.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 ESR、Cobb角、VAS評(píng)分比較 兩組術(shù)前ESR、Cobb角、VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3個(gè)月、末次隨訪ESR、VAS評(píng)分下降，Cobb角減少，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。兩組術(shù)后3個(gè)月、末次隨訪Cobb角比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后 3個(gè)月 ESR、VAS低于對(duì)照組（P＜0.001），但末次隨訪比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表1 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較（±s）

表1 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較（±s）

組別 n 手術(shù)時(shí)間（min） 術(shù)中出血量（mL）觀察組 42 219.67±22.39 479.35±45.31對(duì)照組 42 211.39±20.84 461.74±49.34 χ2/t 1.754 1.704 P 0.083 0.092

表2 兩組治愈、復(fù)發(fā)及植骨融合情況比較（n,%）

2.4 脊髓神經(jīng)功能ASIA分級(jí)比較 兩組術(shù)前ASIA分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組末次隨訪ASIA分級(jí)為E級(jí)的幾率分別為80.95%、73.81%高于治療前的0、0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但兩組末次隨訪比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表3 兩組手術(shù)前后ESR、Cobb角、VAS評(píng)分比較（±s）

表3 兩組手術(shù)前后ESR、Cobb角、VAS評(píng)分比較（±s）

注：F1、F2分別為兩組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、末次隨訪組內(nèi)比較；t1、t2分別為兩組術(shù)后3個(gè)月、末次隨訪組內(nèi)比較；與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，#P＜0.05

組別 n 觀察時(shí)間 ESR（mm/h） Cobb角（°） VAS（分）觀察組 42術(shù)前 45.68±10.67 44.97±3.28 7.44±1.27術(shù)后 3 個(gè)月 16.52±5.13*# 9.82±2.26*# 1.13±0.45*#末次隨訪 9.46±6.37* 9.21±1.97* 0.36±0.24*術(shù)前 47.64±9.52 25.64±3.10 7.39±1.35術(shù)后 3 個(gè)月 11.34±4.26*# 9.78±2.16*# 0.45±0.34*#末次隨訪 8.26±5.76* 9.09±2.05* 0.29±0.27*對(duì)照組 42

表4 兩組手術(shù)前后脊髓神經(jīng)功能ASIA分級(jí)比較（n,%）

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組中10例出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)，占23.81%，其中胃腸刺激4例，骨髓抑制1例，皮膚過敏1例，藥物性肝炎2例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，對(duì)照組中8例出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)，占19.05%，其中胃腸刺激3例，骨髓抑制2例，藥物性肝炎1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，兩組藥物不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)后均暫?？菇Y(jié)核治療，并行針對(duì)性處理，癥狀基本消失，未對(duì)后續(xù)抗結(jié)核治療造成影響。

3 討論

抗結(jié)核是臨床治療脊柱結(jié)核的首選原則，但骨關(guān)節(jié)結(jié)合較為特殊，存在死骨、硬化骨，術(shù)前病灶部位血液循環(huán)異常，口服用藥或靜脈用藥很難達(dá)到病灶部位，可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)或耐藥菌株產(chǎn)生。國(guó)外研究表明，病灶持續(xù)低濃度用藥，容易產(chǎn)生耐藥突變[3]。另有學(xué)者指出，提高局部用藥濃度，可殺耐藥結(jié)核菌，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[4]。因此，如何提高脊柱結(jié)核病灶局部藥物濃度已臨床關(guān)注重點(diǎn)。

近年來，有學(xué)者提出采用載藥緩釋材料治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核疾病，其具有抗結(jié)核、抗菌雙重作用；藥物直接作用病灶位置，不僅可提高局部用藥濃度，長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定發(fā)揮抗結(jié)核作用，減少耐結(jié)核藥菌株產(chǎn)生，還能減少全身用用藥引起的不良反應(yīng)[5]。動(dòng)物研究表明，抗結(jié)核藥物階梯緩釋納米人工骨可提高病灶局部藥物濃度，且不影響復(fù)合材料的體內(nèi)成骨能力[6]。OSTEOSET RBK人工骨具有生物型好、降解性好、無排斥作用，且具有一定承載能力，目前在骨囊腫治療中應(yīng)用較為廣泛[7]。我院采用OSTEOSET RBK人工骨混合自體骨后椎間植骨，剩余載RBK人工骨放置于病灶內(nèi)，其中自體骨可作為藥物載體抗感染，提高局部藥物濃度，且兩者聯(lián)合應(yīng)用還可解決成骨問題，提供良好骨融合率，減少植骨后排斥反應(yīng)。

術(shù)前處于結(jié)核病灶活動(dòng)期，ESR有不同程度的升高，且伴隨不同程度的中重度疼痛。經(jīng)手術(shù)前后正規(guī)抗結(jié)核治療及手術(shù)治療，結(jié)核中毒癥狀改善，ERS水平、疼痛VAS評(píng)分明顯下降。本研究中，兩組術(shù)后3個(gè)月、末次隨訪時(shí)ESR、VAS評(píng)分均下降，但觀察組術(shù)后3個(gè)月ESR、VAS明顯低于對(duì)照組，可能與觀察組RBK人工骨搭載抗結(jié)核藥物置于結(jié)核病灶內(nèi)并長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定發(fā)揮抗結(jié)核作用，短期內(nèi)疼痛癥狀及ESR改善更明顯。兩組末次隨訪無差異，可能為抗結(jié)核藥物局部緩釋時(shí)間無法達(dá)到治愈結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后以正規(guī)抗結(jié)核治療為主，經(jīng)一段時(shí)間治療后，兩組ESR、疼痛VAS評(píng)分無異。

本研究中，兩組患者行內(nèi)固定治療后Cobb均明顯下降，且術(shù)后丟失未加重；末次隨訪時(shí)脊髓神經(jīng)均明顯改善，且兩組術(shù)后Cobb角、脊髓神經(jīng)損傷恢復(fù)無差異，說明一期病灶清除、植骨、脊柱重建治療脊柱結(jié)核效果確切。脊柱結(jié)核治愈后復(fù)發(fā)多發(fā)生在術(shù)后2～3個(gè)月，主要與脊柱穩(wěn)定性破壞、術(shù)后不規(guī)則抗結(jié)核治療、術(shù)中有殘余病灶有關(guān)[8]。既往研究指出，術(shù)前及術(shù)后規(guī)范抗結(jié)核治療情況是影響脊柱結(jié)核術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[9]。本研究中，觀察組治愈后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），考慮觀察組術(shù)中采用抗結(jié)核藥物局部緩釋治療，局部藥物濃度高。李碩等[10]研究報(bào)道，利福平粉劑混合植骨治療骶髂關(guān)節(jié)結(jié)核病灶效果確切，隨訪12～24個(gè)月，無1例復(fù)發(fā)，本研究結(jié)果與其一致。分析兩組抗結(jié)核治療的不良藥物反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，且經(jīng)針對(duì)性處理后均消失，未對(duì)以后的抗結(jié)核治療造成影響，說明手術(shù)聯(lián)合結(jié)核藥物局部緩釋治療脊柱結(jié)核的安全性較高。

總結(jié)既往手術(shù)經(jīng)驗(yàn)：①我院術(shù)前根據(jù)影像學(xué)檢查顯示的骨破懷及膿腫位置選取個(gè)體化入路方式。既往研究表明，前路和后路入路行一期病灶清除治療脊柱結(jié)核的效果無異。②術(shù)中消除囊腫過程中，應(yīng)先用16號(hào)針頭清除，如仍有殘留采用負(fù)壓吸引器反復(fù)產(chǎn)灌洗、引流，預(yù)防膿液外溢，徹底清除核膿腫死腔；③椎間植骨支撐選擇粗壯的髂骨塊，以超過頂椎上下至少2個(gè)椎節(jié)的較長(zhǎng)節(jié)段單釘棒進(jìn)行內(nèi)固定，更好地矯正后凸畸形；④內(nèi)固定結(jié)束后取異煙肼0.6 g、鏈霉素粉劑1～2 g置于病灶位置，提高局部抗結(jié)核藥的濃度，殺死殘余病灶；⑤人工骨搭載抗結(jié)核藥物為鏈霉素、異煙肼，兩者抗結(jié)核機(jī)制存在差異，將兩種藥物聯(lián)合使用可從不同途徑發(fā)揮抗結(jié)核效果。另外，抗結(jié)核藥物局部緩釋可提高局部用藥濃度，但其持續(xù)時(shí)間仍無法達(dá)到治愈結(jié)核的要求，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)給予長(zhǎng)期正規(guī)抗結(jié)核治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]Jiang T,Zhao J,He M,et al.Outcomes and Treatment of Lumbosacral Spinal Tuberculosis:A Retrospective Study of 53 Patients[J].Plos One,2015,10(6):e0130185.

[2]蔣學(xué)遠(yuǎn),王大偉.骨科臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:128-129.

[3]Zignol M,Dean A S,Falzon D,et al.Twenty Years of Global Surveillance of Antituberculosis-Drug Resistance[J].New England Journal of Medicine,2016,375(11):1081-1089.

[4]Shi T,Zhang Z,Dai F,et al.Retrospective Study of 967 Patients With Spinal Tuberculosis[J].Orthopedics,2016,39(5):e838.

[5]岳學(xué)鋒,張俊,施建黨,等.復(fù)合HRZ/PLGA緩釋抗結(jié)核藥涂層材料在兔脊柱結(jié)核病灶釋藥研究[J].中國(guó)脊柱脊髓雜志,2016,26(6):537-544.

[6]席焱海,薛敏濤,葉曉健,等.交聯(lián)可調(diào)式抗結(jié)核藥物緩釋型納米人工骨體內(nèi)成骨的觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(19):1494-1498.

[7]林靜,鄭明輝.一期后路病灶清除、植骨融合內(nèi)固定術(shù)治療胸腰段脊柱結(jié)核30例療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2014,54(3):35-37.

[8]路坦,劉曉潭,孫國(guó)興,等.胸腰椎結(jié)核患者一期后路病灶清除、植骨融合內(nèi)固定術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J].山東醫(yī)藥,2015(46):83-84.

[9]韓生壽,謝守寧.老年脊柱結(jié)核病灶清除和植骨融合術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(14):1908-1910.

[10]李碩,馮光,王艷,等.骶髂關(guān)節(jié)結(jié)核的影像學(xué)診斷分析[J].實(shí)用骨科雜志,2015,21(8):761-765.