18F-FDG PET/CT在結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后價(jià)值

綜述 審校

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）是一種特殊類型的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），起源于NK細(xì)胞和T細(xì)胞，在世界衛(wèi)生組織（WHO）分類中屬于成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤的亞型[1]。其分布有明顯的地域差異，好發(fā)于亞洲和南美洲，西方國家少見[2-3]。ENKTL常侵及上呼吸消化道，尤其是鼻咽部，主要表現(xiàn)為面部中線組織的進(jìn)行性壞死，也可發(fā)生于皮膚、胃腸道、睪丸、唾液腺等部位。早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者，多采用放療或放化療聯(lián)合的綜合治療，晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者主要采用全身化療。近年來，隨著放療技術(shù)的發(fā)展及以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案的應(yīng)用，其療效有了一定的提高，但預(yù)后仍然不佳，5年總生存（overall survival，OS）率約為32%，中位總生存時(shí)間（median overall survival，mOS）約為8個(gè)月[4-5]。

目前，ENKTL常用的預(yù)后模型主要包括國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）[6]和韓國預(yù)后指數(shù)（Korean prognostic index，KPI）[7]，尚存在一定的局限性，如基于效果較差的、以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案所提出，未在前瞻性試驗(yàn)中驗(yàn)證，僅憑CT掃描進(jìn)行分期和評(píng)價(jià)療效等[2]。為建立更全面且有效的預(yù)后模型，亞洲淋巴瘤研究組織（Asia lymphoma study group，ALSG）以非蒽環(huán)類方案化療的ENKTL為研究對(duì)象，發(fā)起了一項(xiàng)國際多中心回顧性研究[8]，建立了新的預(yù)后模型─NK細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（prog?nostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）。研究還發(fā)現(xiàn)，EB病毒（epstein-barr virus，EBV）DNA滴度為OS的獨(dú)立預(yù)后因素，進(jìn)而建立了包含EBV DNA的NK細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（prognostic index of natu?ral killer cell lymphoma with epstein-barr virus DNA，PINK-E）。目前，PINK和PINK-E預(yù)后模型用于以非蒽環(huán)類化療的ENKTL預(yù)后評(píng)估。

正電子發(fā)射斷層顯像融合計(jì)算機(jī)斷層掃描（posi?tron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是一種將功能代謝顯像和解剖結(jié)構(gòu)顯像有機(jī)結(jié)合的新型影像技術(shù)，18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖（fluo?rine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是最常用的示蹤劑。目前，18F-FDG PET/CT廣泛用于淋巴瘤的臨床分期、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測及復(fù)發(fā)后再分期，尤其是在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym?phoma，DLBCL）[9-11]。ENKTL具有較高的18F-FDG攝取[12-13]，PET/CT為其臨床診療中推薦的成像方式之一。近年研究發(fā)現(xiàn)PET/CT與ENKTL的預(yù)后存在一定的聯(lián)系，部分學(xué)者根據(jù)PET/CT建立了新的預(yù)后模型。本文旨在針對(duì)不同時(shí)期的PET/CT對(duì)于ENKTL的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 治療前18F-FDG PET/CT

ENKTL治療前行PET/CT主要用于明確疾病累及的范圍，協(xié)助分期和制定治療方案，研究表明其準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)[14-15]。近年來，多項(xiàng)研究報(bào)道治療前PET/CT對(duì)ENKTL具有一定的預(yù)后價(jià)值[16-20]。

Bai等[16]回顧性分析81例初診ENKTL患者，以治療前病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）為評(píng)估參數(shù)，探索PET/CT與無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）和OS之間的相關(guān)性。研究結(jié)果提示，SUVmax＞15（P=0.020）為OS的獨(dú)立預(yù)后因素。Jiang等[17]在一項(xiàng)前瞻性研究中得出了相似的結(jié)論，即治療前SUVmax為PFS（P＜0.01）和OS（P=0.01）的獨(dú)立預(yù)后因素。Pak等[18]開展了一項(xiàng)多中心回顧性研究，納入36例ENKTL，分別以SUVmax、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）作為PET/CT的評(píng)估參數(shù)，評(píng)估治療前PET/CT的預(yù)后價(jià)值。研究結(jié)果顯示，治療前較高的TLG（＞45.8）為無復(fù)發(fā)生存（P=0.034）的唯一預(yù)測因素，SUVmax（P=0.024）和SUVmean（P=0.024）為OS的重要預(yù)測因素。Kim等[19]、Chang等[20]分別開展了兩項(xiàng)回顧性分析，以SUVmax、全身腫瘤代謝體積（whole-body metabolic tumor volume，WBMTV）和全身糖酵解總量（whole-body total lesion glycolysis，WBTLG）為評(píng)估參數(shù)，探究治療前PET/CT對(duì)ENKTL的預(yù)后價(jià)值。上述兩項(xiàng)研究得出了相同的結(jié)論：WBMTV為PFS（P＜0.05）和OS（P＜0.05）的最佳預(yù)測因素。Kim等[19]研究認(rèn)為SUVmax（P=0.036）和WBTLG（P=0.035）為PFS的有效預(yù)測因素；而Chang等[20]研究認(rèn)為SUVmax為OS（P=0.017）的獨(dú)立預(yù)后因素。另外，Kim等[19]提出將IPI評(píng)分和PET/CT相結(jié)合的預(yù)后模型，即使IPI評(píng)分較低，若患者同時(shí)具有較高的PET/CT參數(shù)，則意味著預(yù)后較差，該類患者可能適用于更大強(qiáng)度的治療方案。

上述研究表明，對(duì)于ENKTL的治療前PET/CT，不同的參數(shù)均顯示出與預(yù)后的相關(guān)性，參數(shù)高的患者較參數(shù)低的患者預(yù)后更差。目前研究得知，治療前PET/CT對(duì)ENKTL具有一定的預(yù)后意義。

2 中期18F-FDG PET/CT

ENKTL的治療中期PET/CT多于2～4個(gè)周期化療后進(jìn)行，可較傳統(tǒng)CT掃描更好地評(píng)價(jià)療效。目前，關(guān)于中期PET/CT對(duì)ENKTL預(yù)后價(jià)值的研究較少，評(píng)價(jià)參數(shù)不一致，研究結(jié)論不完全統(tǒng)一[17，20-22]。治療中期或治療后PET/CT的評(píng)價(jià)參數(shù)多采用淋巴瘤國際協(xié)調(diào)專家組（international harmonization project，IHP）共識(shí)、Deauville 5點(diǎn)量表（deauville 5-point scale，DS）評(píng)分和ΔSUVmax。IHP共識(shí)主要采用目測法來判斷PET/CT掃描結(jié)果，將其分為陽性和陰性[9]。DS評(píng)分由第一屆國際研討會(huì)提出[23]，根據(jù)殘留病灶攝取示蹤劑的能力將其分為1～5分：1～3分判定為PET/CT陰性，4～5分判定為陽性。ΔSUVmax反映了病灶SU?Vmax的降低程度，其計(jì)算公式為：ΔSUVmax（%）=[100×（治療前SUVmax-治療中期或治療結(jié)束后SUV?max）/治療前SUVmax]。

Jiang等[17]在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，采用IHP共識(shí)對(duì)33例ENKTL的中期PET/CT進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，PET/CT陽性組和陰性組的PFS（P=0.07）和OS（P=0.09）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jiang等[21]在其另一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，納入了60例ENKTL，分別采用IHP共識(shí)、DS評(píng)分及ΔSUVmax 3種方法評(píng)價(jià)中期PET/CT的預(yù)后價(jià)值，中位隨訪時(shí)間為23.5個(gè)月。結(jié)果顯示，基于IHP共識(shí)的中期PET/CT評(píng)價(jià)非ENKTL的獨(dú)立預(yù)后因素；基于DS評(píng)分的治療中期PET/CT為PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）的獨(dú)立預(yù)后因素；ΔSUVmax為OS（P=0.013）的獨(dú)立預(yù)后因素，但非 PFS（P=0.054）的獨(dú)立預(yù)后因素。Chang等[20]、Khong等[22]分別對(duì)ENKTL進(jìn)行了回顧性和前瞻性臨床研究，使用DS評(píng)分對(duì)治療中期PET/CT進(jìn)行評(píng)估，得出了相同的結(jié)論：基于DS評(píng)分的治療中期PET/CT評(píng)價(jià)為PFS（P＜0.05）和OS（P＜0.05）的獨(dú)立預(yù)后因素。

上述研究提示，IHP共識(shí)并非治療中期PET/CT預(yù)測預(yù)后的有效方法，因其未對(duì)病灶進(jìn)行攝取能力的測定，僅憑肉眼判斷將治療反應(yīng)分為陽性和陰性，存在較大的誤差。DS評(píng)分為PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，體現(xiàn)出良好的預(yù)后價(jià)值。出現(xiàn)上述結(jié)果的可能原因?yàn)椋?）與IHP共識(shí)相比，DS評(píng)分根據(jù)病灶放射性攝取的不同，將其分為5個(gè)等級(jí)，具有更好的連續(xù)性；2）DS評(píng)分將病灶的放射性攝取能力與患者自身背景組織、縱隔血池及肝臟對(duì)比，考慮到個(gè)體差異因素，具有更好的普適性和重復(fù)性。ΔSUVmax在Jiang等[21]的研究中體現(xiàn)出預(yù)后價(jià)值，亟需更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，目前研究表明，基于DS評(píng)分的治療中期PET/CT評(píng)價(jià)對(duì)ENKTL具有一定的預(yù)后價(jià)值。

3 治療后18F-FDG PET/CT

ENKTL于治療結(jié)束后行PET/CT，一方面可以評(píng)價(jià)治療效果，指導(dǎo)療效較差者進(jìn)行鞏固治療或挽救治療；另一方面可以監(jiān)測疾病狀態(tài)，了解患者是否存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。近年多項(xiàng)研究提示，治療后PET/CT對(duì)ENKTL具有一定的預(yù)后意義[17，20，24]。

Jiang等[17]在一項(xiàng)前瞻性研究中，用IHP共識(shí)評(píng)價(jià)治療后PET/CT對(duì)ENKTL的預(yù)后價(jià)值。多因素分析提示，基于IHP共識(shí)的治療后PET/CT評(píng)價(jià)為PFS（P＜0.01）和OS（P=0.04）的獨(dú)立預(yù)后因素。Jiang等[24]還對(duì)59例ENKTL開展了回顧性分析，使用IHP共識(shí)、DS評(píng)分及ΔSUVmax 3種方法分別對(duì)治療后PET/CT進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究其預(yù)后價(jià)值。研究結(jié)果提示，基于IHP共識(shí)的PET/CT評(píng)價(jià)不具有預(yù)后意義；DS評(píng)分為PFS（P=0.008）和OS（P=0.002）的重要預(yù)后因素；ΔSU?Vmax為PFS（P=0.019）的獨(dú)立預(yù)后因素，但非OS的獨(dú)立預(yù)后因素。Chang等[20]對(duì)28例治療后行PET/CT的ENKTL開展了回顧性分析，采用DS評(píng)分作為評(píng)價(jià)參數(shù)。研究結(jié)果提示，基于DS評(píng)分的治療后PET/CT評(píng)價(jià)為PFS（P=0.025）和OS（P=0.034）的獨(dú)立預(yù)后因素。

上述研究提示，治療后PET/CT對(duì)于ENKTL的預(yù)后評(píng)價(jià)，采用了IHP共識(shí)、DS評(píng)分、ΔSUVmax等不同的評(píng)價(jià)參數(shù)，與IHP共識(shí)和ΔSUVmax相比，DS評(píng)分可以更好地預(yù)測預(yù)后。因此，根據(jù)目前研究得出，基于DS評(píng)分的治療后PET/CT評(píng)價(jià)對(duì)ENKTL具有一定的預(yù)后意義。

4 18F-FDG PET/CT與循環(huán)EBV DNA結(jié)合的新型預(yù)后模型

ENKTL是一種與EBV感染高度相關(guān)的惡性腫瘤。研究表明，血循環(huán)EBV DNA水平可以預(yù)測患者的腫瘤負(fù)荷、治療反應(yīng)、毒副作用及預(yù)后[25-28]。2016年，ALSG將EBV DNA水平作為ENKTL的不良預(yù)后因素之一，建立了PINK-E預(yù)后模型[8]。近年來，有學(xué)者將EBV DAN水平和PET/CT結(jié)果相結(jié)合，建立了新的預(yù)后模型，指導(dǎo)分層治療[28-29]。

Kim等[28]開展的一項(xiàng)多中心回顧性研究，探究ENKTL治療后PET/CT和EBV DNA情況對(duì)于腫瘤殘留、治療失敗和生存結(jié)局的預(yù)測價(jià)值，并對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。研究共納入了140例初治ENKTL，其中102例來自韓國，作為研究隊(duì)列；38例來自新加坡和中國香港，作為驗(yàn)證隊(duì)列。在研究隊(duì)列中，中位隨訪時(shí)間為47.2個(gè)月，多因素分析顯示，治療后DS評(píng)分為3～4分和EBV DNA陽性為PFS（P＜0.001，P=0.002）和OS（P=0.017，P=0.033）的獨(dú)立預(yù)后因素。據(jù)此建立新的風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)行危險(xiǎn)度分層：1）低危組：DS評(píng)分為1～2分且EBV DNA陰性；2）高危組：DS評(píng)分為3～4分且EBV DNA陰性，或DS評(píng)分為1～2分且EBV DNA陽性；3）治療失敗組：DS評(píng)分為3～4分且EBV DNA陽性，或DS評(píng)分為5分。結(jié)果顯示，低危組、高危組和治療失敗組中的治療失敗率分別為15%、62%和100%；3組患者的PFS（P＜0.000 1）和OS（P＜0.000 1）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者將此風(fēng)險(xiǎn)模型應(yīng)用于驗(yàn)證隊(duì)列中，得到了同樣的結(jié)果。另外，該研究根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)模型提出，對(duì)于低危組患者，可于治療結(jié)束后密切觀察；對(duì)于高危組患者，建議其繼續(xù)增加額外治療直至DS評(píng)分降至1～2分或EBV DNA轉(zhuǎn)為陰性；對(duì)于治療失敗組，建議行挽救治療或者參加臨床試驗(yàn)。Lim等[29]在一項(xiàng)臨床研究中建立了類似的預(yù)后模型，評(píng)估ENKTL自體造血干細(xì)胞移植前的PET/CT和EBV DNA情況的預(yù)后價(jià)值。研究共納入27例ENKTL，中位隨訪時(shí)間為36.9個(gè)月。根據(jù)DS評(píng)分及EBV DNA狀態(tài)，將其分為兩組：1）低風(fēng)險(xiǎn)組：DS評(píng)分為1～2分且EBV DNA陰性；2）高風(fēng)險(xiǎn)組：DS評(píng)分為1～2分且EBV DNA陽性、或評(píng)分為3～5分而不論EBV DNA狀態(tài)。多因素分析提示，DS評(píng)分和EBV DNA狀態(tài)為PFS（P=0.025）和OS（P=0.025）的獨(dú)立預(yù)后因素。

盡管上述研究存在一些局限性，如納入研究的病例數(shù)過少；DS評(píng)分截點(diǎn)值的劃分可能存在誤差；未在前瞻性臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證等，但是該研究提供了新的研究思路，即將PET/CT與EBV DNA相結(jié)合建立新的預(yù)后模型（表1）。

表1 18F-FDG PET/CT在結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后價(jià)值的相關(guān)研究

5 結(jié)語

目前，國內(nèi)外有多項(xiàng)研究對(duì)ENKTL治療前、治療中期及治療后PET/CT的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行評(píng)估，且大多得出了肯定的結(jié)論，提示PET/CT對(duì)ENKTL具有一定的預(yù)后價(jià)值。但是，不同研究采用的治療方案、評(píng)價(jià)參數(shù)等有所不同，得出具有預(yù)后價(jià)值的PET/CT參數(shù)也不同。另一方面，這些研究大多為小樣本、回顧性研究，尚需在更多前瞻性、大樣本臨床研究中驗(yàn)證，并得出統(tǒng)一、公認(rèn)、有效的評(píng)價(jià)參數(shù)。此外，目前仍無根據(jù)PET/CT結(jié)果調(diào)整ENKTL的治療方案、指導(dǎo)臨床治療的相關(guān)研究。隨著腫瘤學(xué)和核醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，PET/CT在ENKTL中的預(yù)后價(jià)值將更加明確，也將更廣泛地用于指導(dǎo)患者的分層治療。

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