腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病的研究進展

任慧妍，蔣建霞

1. 南京醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院，江蘇 南京 210029；2. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 消化科，江蘇 南京 210029

腸道是人類微生物群棲息的重要的生態(tài)環(huán)境，其內的微生物群體豐富多樣，參與了機體代謝、免疫等各方面的生理作用[1]，其中主要的4種腸道菌是厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形菌[2]。腸道微生物組成作為人體微生態(tài)系統(tǒng)中最重要最復雜的一部分，它的穩(wěn)定對于腸道黏膜屏障的構建具有重要作用[3]。內外源性的病理因素可破壞腸道微生態(tài)，引起一系列消化道與非消化道疾病。隨著腸道微生態(tài)與消化系統(tǒng)疾病研究的不斷深入，人們越來越多地關注起腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病的關系。本文主要著重討論腸道微生態(tài)改變對于非消化系統(tǒng)相關疾病的影響，對臨床文獻進行綜合，簡要闡述腸道微生態(tài)改變與非消化系統(tǒng)相關疾病的現(xiàn)狀、研究進展及臨床治療。

1 腸道微生態(tài)系統(tǒng)及其與消化系統(tǒng)疾病的相關性

腸道微生物群是一組生活在人體和其他動物消化道中的復雜微生物的總稱。在人類中，菌群的組成不僅受遺傳和年齡影響，還受到飲食和環(huán)境的影響[2]。事實上，腸內細菌數(shù)量約為人類所有細胞的數(shù)量的10倍[4]。腸道微生物群的成熟大都發(fā)生在生命的最初三年[5]。有關腸道的微生物基因分析顯示，人體腸道菌群的基因總數(shù)超過人類基因總數(shù)的150倍，并且腸道不同部位和不同生理結構的菌種存在差異[6]，不同個體還可能存在許多相同的細菌種類[7]。在機體正常情況下，腸道微生物群不僅能促進腸道消化吸收，在促進體內平衡作用如調節(jié)免疫功能、上調細胞保護基因、預防和調節(jié)細胞凋亡以及維持屏障功能方面也發(fā)揮著重要作用[8]。

近年來，多項研究表明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂和消化系統(tǒng)疾病具有密切聯(lián)系。使用廣譜抗生素破壞腸道微生態(tài)能導致抗生素相關性腹瀉[4]，兒童早期缺乏微生物的暴露，缺乏膳食纖維，會抑制抗體的適當發(fā)展，能使宿主易于患炎癥性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)[9]。血漿中促炎細胞因子的增加以及腸屏障功能、菌群分布和數(shù)量的改變與腸易激綜合征有關[10]。腸道微生態(tài)可能通過誘導腸道黏膜炎癥反應信號異常和在機體營養(yǎng)物質代謝過程中產生致癌的有毒代謝物質，參與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展[11]。還有研究報道，腸道微生物可能通過影響常規(guī)腺瘤的發(fā)展在結腸直腸癌發(fā)生的早期階段發(fā)揮作用[12]。并且不同腸道腫瘤干細胞群表型之間潛在的相互轉化可能受到腸道微環(huán)境的影響[13]。

2 腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病的相關性

腸道微生態(tài)不僅與消化系統(tǒng)疾病息息相關，還與消化系統(tǒng)外的疾病有著密不可分的聯(lián)系。微生物和宿主之間有益相互作用的核心，是細菌和腸道內其他微生物與宿主免疫系統(tǒng)的相互交流，并參與各種對宿主和微生物都有利的代謝過程[4]。因此腸道菌群結構與數(shù)量的改變，或正常菌群的移位都有可能使宿主機體免疫力降低，產生炎性反應，從而造成各種局部及全身性疾病。

2.1超重/肥胖與腸道微生態(tài) 超重和肥胖是指可損害人體健康的異常或過量脂肪累積。當前，由于經(jīng)濟社會的發(fā)展，人們生活水平提高，飲食習慣發(fā)生改變，肥胖已經(jīng)成為了一種常見的社會性疾病。根據(jù)中國家庭營養(yǎng)與健康調查(CHNS)數(shù)據(jù)，2009年中國超重人口達到5.29億，肥胖人口達到1.28億，從1989到2009年的20年間凈肥胖人口年均增長率達38.1%[14]。而腸道微生態(tài)的變化在肥胖的產生中起到了不可忽視的作用。

腸道是能量吸收的重要器官。當能量的攝取超過能量的消耗時，多余的能量將會以甘油三酯的方式儲存于白色脂肪組織中[15]。腸道微生物可以通過腸道中的信號通路影響宿主新陳代謝，對脂肪儲存中的炎癥、胰島素抵抗和能量沉積產生影響，從而進一步調節(jié)機體肥胖程度，其效率取決于菌群組成。與此同時，肥胖也能反作用于腸道微生態(tài)，影響腸道微生物的組成[16]。肥胖宿主的微生物群多樣性減少，并且在其體內的微生物中，從食物里提取能量的基因富集，宿主血清葡萄糖水平和短鏈脂肪酸(SCFAs)水平增加，進而增加肝臟產甘油三酯，能夠使肥胖程度進一步加強[17]。寧光院士團隊[18]的一項針對中國肥胖者的研究顯示，在肥胖者腸道中多形擬桿菌的豐度下降，血清谷氨酸濃度升高；其對小鼠實驗的結果顯示，多形擬桿菌可通過抑制脂肪生成、促進脂類分解和脂肪酸氧化，來降低小鼠脂肪量、增加瘦肉組織；而袖狀胃切除術可以部分恢復肥胖患者的腸道健康菌群，這可能有利于他們的減重。

2.2神經(jīng)精神病與腸道微生態(tài) 腦和腸道微生物群之間的作用是相互的。一方面在抑郁癥、慢性應激和自閉癥患者觀察到的生理障礙狀態(tài)可能改變腸道的信號轉導[19]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過調節(jié)飽腹感來控制機體食物攝入的飲食習慣的變化，來影響腸道微生物群的營養(yǎng)供應，從而影響其組成[20]；另一方面，腸道微生物可以通過神經(jīng)、內分泌、代謝和免疫機制來調控神經(jīng)系統(tǒng)的功能，并與抑郁癥、精神分裂癥和帕金森等神經(jīng)精神疾病相關[20]。腸道菌群對腦代謝的影響，取決于腸上皮和血腦屏障的完整性。這種影響很大程度上可以通過由腸細菌分泌的外膜囊泡(OMV)來調節(jié)，OMV可以進入體循環(huán)并被傳遞到包括大腦在內的不同的器官，引發(fā)各種免疫和代謝反應[21]。有研究顯示，在急性抑郁癥患者糞便中，擬桿菌、變形菌和放線菌的水平顯著增加，而厚壁菌顯著降低。并且糞便桿菌與抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關[22]。第三軍醫(yī)大學魏泓教授課題組[23]采用無菌小鼠驗證了腸道菌群對抑郁癥的影響，利用糞菌移植技術將重度抑郁癥患者的腸道菌群移植入無菌小鼠內，小鼠的碳水化合物及氨基酸代謝和相關微生物群基因受到干擾，可導致其出現(xiàn)抑郁癥樣的行為。這揭示了腸道微生態(tài)紊亂在抑郁癥樣行為發(fā)展過程中可能存在的因果作用。嚙齒動物在受亞慢性苯環(huán)利定(subPCP)處理后，腸道核心微生物組發(fā)生改變，能產生精神分裂樣綜合征[24]。腸道微生態(tài)系統(tǒng)對帕金森的發(fā)病機制有重要的推動作用，腸道可能作為帕金森病向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播的病理學起點，并且腸道α-突觸核蛋白可以作為早期帕金森的可能生物標志物[25]。

2.3皮膚病與腸道微生態(tài) 腸道菌群影響皮膚發(fā)病的機制尚不完全清楚，仍然是研究的活躍領域。目前已知，腸道菌群可以通過至少3種途徑來影響皮膚：腸道菌群產生特定化學因子進入循環(huán)系統(tǒng)到達皮膚、腸道菌群自身進入循環(huán)到達皮膚和免疫引起皮膚炎癥[26]。Clark等[27]指出腸道微生物可能增加尋常痤瘡患者血液中循環(huán)內毒素的存在。雖然腸道和皮膚相互作用的機制了解甚少，但是痤瘡似乎具有潛在的腸道—皮膚連接。一組研究表明皮膚牛皮癬患者腸道放線菌水平低于健康對照組，并且與牛皮癬面積和嚴重程度(PASI)呈統(tǒng)計學負相關，同時牛皮癬患者和對照組厚壁菌/擬桿菌比值與PASI呈顯著正相關[28]。另一項調查顯示，過敏性紫癜(HSP)患兒腸黏膜上皮損傷，影響腸道共生菌的能量供給及受體識別結合，產生異常排斥反應，造成急性期腸道菌群結構失調，主要表現(xiàn)為乳桿菌、雙歧桿菌含量下降。當腸道菌群紊亂時，腸道內共生菌阻止致病菌入侵、抑制炎癥反應等作用減弱，從而有助于HSP的發(fā)生發(fā)展[29]。還有學者認為可能存在腸道—皮膚軸的參與，通過影響Th17細胞反應活性，參與了皮膚炎癥反應[30]。

2.4心腦血管疾病與腸道微生態(tài) 改革開放以來，由于生活條件和飲食條件的改變，中國心血管疾病發(fā)病率急劇上升?！吨袊难軋蟾?016》推算目前我國心血管患病人數(shù)達2.9億，心血管病死亡率居首位，高于腫瘤和其他疾病[31]。而急性腦血管病是單病種致殘率最高的疾病，其高發(fā)病率、高病死率和高致殘率給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔和巨大的痛苦[32]。

大量研究表明，腸道微生態(tài)與動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭等心血管疾病相關。腸道微生物發(fā)酵產生SCFAs，通過嗅覺受體Olfr78和G蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)影響血管舒縮從而調節(jié)血壓[33]。三甲胺-N-氧化物(TMAO)是一種特殊的膳食營養(yǎng)素的腸道微生物依賴代謝物，有研究者發(fā)現(xiàn)食物可以增加血漿中TMAO水平，使心臟中的炎癥和間質纖維化升高，導致心臟功能障礙[34]，還能促進動脈粥樣性硬化的發(fā)展，使顱內外動脈狹窄[35]。腸道通透性增加、病原菌和真菌的增加，可促進心血管疾病的進展。此外，嚴重的心力衰竭可以直接改變豚鼠體內的糞便菌群，而不會造成明顯的充血[36]，這表明在排除其他因素的情況下，心血管疾病本身也會破壞腸道微生態(tài)。此外，心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與口腔菌群的變化也有一定相關性，尤其是動脈粥樣硬化[37]，在此不做詳細贅述。

腸道微生物群可以通過感染免疫系統(tǒng)、代謝膽固醇和脂肪、產生TMAO來影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[38]。有研究顯示，癥狀性顱內外動脈狹窄患者腸道菌群結構明顯改變，主要表現(xiàn)為腸桿菌屬、脫硫弧菌屬等有害機會定植菌含量的增加和有益菌含量的減少[35]。腸道微生物菌群的改變可能是誘發(fā)卒中后感染的關鍵因素[39]，會影響卒中后的損傷修復以及導致卒中后抑郁[38]。

2.5消化道外腫瘤與腸道微生態(tài) 研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)不僅和結腸直腸癌有關，還能觸發(fā)乳腺癌和前列腺癌。一些腸道細菌可能與雌激素的調節(jié)作用有關，腸道菌群的破壞可能會改變雌激素的再吸收，也會降低腸道黏膜的完整性，腸道細菌多樣性與乳腺癌患病風險呈負相關[40]。胃腸道細菌感染能增強小鼠模型中的前列腺上皮內瘤變和微小浸潤癌。在wnt信號通路調節(jié)異常、Apc(Min/+)突變的小鼠中，用幽門螺桿菌進行胃腸道感染后，患前列腺癌的風險增加。早期腫瘤還可以通過腹膜內注射來自突變小鼠的腸系膜淋巴結(MLN)細胞進行傳播[41]。

3 腸道微生態(tài)制劑在相關疾病中的治療作用

3.1微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑的主要成分為正常的微生物群，其中大部分為益生菌。WHO和聯(lián)合國糧食及農業(yè)組織將益生菌定義為“對宿主有益的活性微生物群”。其主要通過抑制有害菌的生長、刺激酵解作用、刺激腸黏膜細胞增生和激活免疫系統(tǒng)來維持腸道微生態(tài)的平衡及腸黏膜屏障的完整[49]。當前，微生態(tài)制劑主要用于臨床防治胃腸道消化系統(tǒng)疾病，但多種研究顯示其對于非消化系統(tǒng)疾病的療效也是十分顯著。乳桿菌和雙歧桿菌可以改變腸道細菌的豐度、減少巨噬細胞浸潤到脂肪組織，有效地減輕高脂飲食喂養(yǎng)小鼠產生的肥胖[50]。長雙歧桿菌能減少健康受試者的焦慮水平，還能降低應激皮質醇激素水平，同時受試者的視覺空間記憶也得到細微改善[51]。甚至早在上世紀30年代，就有醫(yī)生用嗜酸乳桿菌培養(yǎng)物作為益生菌來治療皮膚病[27]。有研究證實益生菌可以通過減少皮膚炎癥細胞因子的釋放來緩解過敏性和炎癥性皮膚病[52]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，使用益生菌治療的慢性收縮期心力衰竭患者在短期尿酸和總膽固醇水平降低，左室射血分數(shù)改善，這種治療方法安全且耐受性良好[53]。益生菌能保護心臟，降低心血管疾病的危險因素[54]。在另一項關于干酪乳桿菌CRL431和乳腺癌關系的研究中，益生菌抑制了小鼠的腫瘤生長，減少了腫瘤血管分布，還降低腫瘤細胞外滲和肺轉移[55]。益生菌還能減輕HIV患者局部和系統(tǒng)性炎癥[47]。目前，微生態(tài)制劑在長期治療效用方面還缺乏相關的研究報道。

3.2糞菌移植(FMT) 糞便微生物移植是指將健康人體的腸道微生物菌群轉移到患者胃腸道內，使其腸道微生態(tài)恢復平衡，來治療腸道微生物群紊亂相關性疾病。其實FMT作為一種治療方式早在1 700多年前就被傳統(tǒng)中醫(yī)所使用[56]。我國學者張發(fā)明率先開展了標準化FMT，并且在標準化FMT治療復發(fā)性艱難梭菌感染(CDI)中取得可喜進展[57]。FMT在消化系統(tǒng)疾病的治療中的作用已經(jīng)被很多研究所證實，甚至有專家推薦FMT作為CDI治療的一線方案。FMT也有希望應用于治療非消化系統(tǒng)疾病的領域。一項針對人體的研究顯示，通過糞菌移植將瘦供體的腸道菌群移植到肥胖者的腸道后，肥胖者的胰島素敏感性增加，糞便微生物多樣性也顯著增加[58]。這表明FMT可能成為未來治療肥胖、代謝綜合征和耐藥性高血壓方案的一部分。此外，F(xiàn)MT也對帕金森病和孤獨癥等神經(jīng)精神疾病的癥狀有改善作用[59]。目前，盡管FMT對消化道疾病的治療的研究已經(jīng)相對成熟，但是FMT對其他非消化系統(tǒng)疾病的治療缺乏更多的報道。其對部分非消化道疾病短期有效性已經(jīng)得到證實，但是長期治療的效用及安全性尚不明確。FMT標準化流程及工業(yè)化前景依然需要更加深入的研究。

4 總結與展望

綜上所述，腸道微生態(tài)與眾多非消化系統(tǒng)疾病息息相關。近年來，隨著腸道微生態(tài)與消化系統(tǒng)疾病相關性研究方面取得巨大進展，腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病相關性的研究也進入了新階段。特別是微生態(tài)制劑和標準化FMT的應用，將腸道微生態(tài)與相關性疾病的治療緊密聯(lián)系起來。但是，目前腸道微生態(tài)與很多非消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制之間的關系尚未明確，腸道微生物群結構改變的比例和腸道菌移位的具體定位對疾病的發(fā)病影響還不清楚，因此對這些疾病的預防和治療也受到限制。

未來需利用不斷發(fā)展的分子生物學研究方法，將腸道微生態(tài)和非消化系統(tǒng)疾病的關聯(lián)性變得更加明確，更多關于腸道微生態(tài)的治療才能獲得突破性進展。同時疾病的預防才會更加具有針對性。

[1] 趙青. 微生態(tài)環(huán)境與常見疾病[C]//中國藥學會. 2014年中國藥學大會暨第十四屆中國藥師周論文集. 石家莊: 中國藥學會, 2014: 10.

[2]Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, et al. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota[J]. Nature, 2012, 489(7415): 220-230.

[3]吳仲文. 腸道屏障與腸道微生態(tài)[J]. 中國危重病急救醫(yī)學, 2004, 16(12): 768-770.

[4]Quigley EM. Gut bacteria in health and disease[J]. Gastroenterol Hepatol(NY), 2013, 9(9): 560-569.

[5]Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography[J]. Nature, 2012, 486(7402): 222-227.

[6]Shen TY, Qin HL, Gao ZG, et al. Influences of enteral nutrition combined with probiotics on gut microflora and barrier function of rats with abdominal infection[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(27): 4352-4358.

[7]Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464(7285): 59-65.

[8]Patel RM, Lin PW. Developmental biology of gut-probiotic interaction[J]. Gut Microb, 2010, 1(3): 186-195.

[9]Shen S, Wong CH. Bugging inflammation: Role of the gut microbiota[J]. Clin Transl Immunol, 2016, 5(4): e72.

[10] Dinan TG, Cryan JF. The impact of gut microbiota on brain and behaviour[J]. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care, 2015, 18(6): 552-558.

[11] PAN Fei, REN Rongrong, YANG Yunsheng. Research progress on the relationship between gut microbiota and colorectal cancer[J]. EBM, 2017, 17(2): 120-124. (in Chinese)

潘飛, 任榮榮, 楊云生. 腸道微生態(tài)與結直腸癌關系的研究進展[J]. 循證醫(yī)學, 2017, 17(2): 120-124.

[12] Peters BA, Dominianni C, Shapiro JA, et al. The gut microbiota in conventional and serrated precursors of colorectal cancer[J]. Microbiome, 2016, 4(1): 69.

[13] Dalerba P. The dynamic identity of intestinal cancer stem cells[J]. Cell Stem Cell, 2017, 20(6): 743-745.

[14] 中國超重肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識編寫委員會. 中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識(2016年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2016, 8(9): 525-540.

[15] YU Jinhai, ZHOU Linkang, WU Lizhen, et al. Basic research in obesity[J]. Chin Bull Life Sci, 2015, 27(3): 268-279. (in Chinese)

于進海, 周林康, 吳麗貞, 等. 肥胖的基礎研究[J]. 生命科學, 2015, 27(3): 268-279.

[16] Hakkak R, Korourian S, Foley SL, et al. Assessment of gut microbiota populations in lean and obese Zucker rats[J]. PLoS One, 2017, 12(7): e181451.

[17] Ley RE. Obesity and the human microbiome[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2010, 26(1): 5-11.

[18] Liu R, Hong J, Xu X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention[J]. Nat Med, 2017, 23(7): 859-868.

[19] Martin CR, Mayer EA. Gut-brain axis and behavior[J]. Nestle Nutr Inst Workshop Ser, 2017, 88: 45-53.

[20] Wang Y, Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders[J]. Brain Behav Immunity, 2014, 38(5): 1-12.

[21] Muraca M, Putignani L, Fierabracci A, et al. Gut microbiota-derived outer membrane vesicles: Under-recognized major players in health and disease?[J]. Discov Med, 2015, 19(106): 343-348.

[22] Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder[J]. Brain Behav Immunity, 2015, 48(4): 186-194.

[23] Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host′s metabolism[J]. Mol Psychiatry, 2016, 21(6): 786-796.

[24] Pyndt JB, Krych L, Pedersen TB, et al. Investigating the long-term effect of subchronic phencyclidine-treatment on novel object recognition and the association between the gut microbiota and behavior in the animal model of schizophrenia[J]. Physiol Behav, 2015, 141(1): 32-39.

[25] Mukherjee A, Biswas A, Das SK. Gut dysfunction in Parkinson′s disease[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(25): 5742.

[26] O′Neill CA, Monteleone G, Mclaughlin JT, et al. The gut-skin axis in health and disease: A paradigm with therapeutic implications[J]. Bioessays, 2016, 38(11): 1167-1176.

[27] Clark A, Haas K, Sivamani R. Edible plants and their influence on the gut microbiome and acne[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(5): 1070.

[28] Doaa M, Dalia M, Ahmed FS. Gut bacterial microbiota in psoriasis: A case control study[J]. Afr J Microbiol Res, 2016, 10(33): 1337-1343.

[29] LUO Wen, XU Hua, CHEN Xiaoqing, et al. Intestinal microflora changes in children with Henoch-Sch?nlein purpura[J]. J Clin Pediatr, 2014, 32(10): 907-911. (in Chinese)

羅文, 許華, 陳曉晴, 等. 過敏性紫癜患兒腸道菌群的變化[J]. 臨床兒科雜志, 2014, 32(10): 907-911.

[30] Zákostelská Z, Málková J, Klime?ová K, et al. Intestinal microbiota promotes psoriasis-like skin inflammation by enhancing Th17 response[J]. PLoS One, 2016, 11(7): e159539.

[31] 中國心血管病報告編寫組. 《中國心血管病報告2016》概要[J]. 中國循環(huán)雜志, 2017, 32(6): 521-530.

[32] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會, 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組. 中國腦血管病一級預防指南2015[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(8): 629-643.

[33] Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(11): 4410-4415.

[34] Chen K, Zheng X, Feng M, et al. Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide contributes to cardiac dysfunction in western diet-induced obese mice[J]. Front Physiol, 2017, 8: 139.

[35] 尹恝, 周宏偉. 癥狀性顱內外動脈粥樣硬化性狹窄患者腸道菌群特征[C]//中華醫(yī)學會, 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會. 中華醫(yī)學會第十八次全國神經(jīng)病學學術會議論文匯編(上). 成都: 中華醫(yī)學會, 2015: 2.

[36] Phillips CR, Duffourc MM, Schoborg RV, et al. Aberrant fecal flora observed in guinea pigs with pressure overload is mitigated in animals receiving vagus nerve stimulation therapy[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 311(4): G754-G762.

[37] TU Yan, CHEN Hui. Mechanism of cardiovascular disease caused by oral infection[J]. Int J Stom, 2010, 37(2): 182-185. (in Chinese)

屠彥, 陳暉. 口腔感染引發(fā)心血管疾病的機制[J]. 國際口腔醫(yī)學雜志. 2010, 37(2): 182-185.

[38] XU Jie, WANG Yilong, WANG Yongjun. Gut microbiome and ischemic stroke[J]. Chin J Stroke, 2017, 12(2): 179-182. (in Chinese)

許杰, 王伊龍, 王擁軍. 腸道菌群與缺血性卒中[J]. 中國卒中雜志, 2017, 12(2): 179-182.

[39] Wen SW, Wong C. An unexplored brain-gut microbiota axis in stroke[J]. Gut Microb, 2017, 8(6): 1-6.

[40] Fuhrman BJ, Feigelson HS, Flores R, et al. Associations of the fecal microbiome with urinary estrogens and estrogen metabolites in postmenopausal women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(12): 4632-4640.

[41] Poutahidis T, Cappelle K, Levkovich T, et al. Pathogenic intestinal bacteria enhance prostate cancer development via systemic activation of immune cells in mice[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e73933.

[42] McAleer JP, Kolls JK. Contributions of the intestinal microbiome in lung immunity[J]. Eur J Immunol, 2017, 48(1): 39-49.

[44] Round JL, Mazmanian SK. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota[J]. Proc Natl Acad Sci, 2010, 107(27): 12204-12209.

[45] Sommer F, Backhed F. The gut microbiota-masters of host development and physiology[J]. Nat Rev Microbiol, 2013, 11(4): 227-238.

[46] Qin N, Zheng B, Yao J, et al. Influence of H7N9 virus infection and associated treatment on human gut microbiota[J]. Sci Rep, 2015, 5(2): 14771.

[47] D′Angelo C, Reale M, Costantini E. Microbiota and probiotics in health and HIV infection[J]. Nutrients, 2017, 9(6). pii: E615.

[48] Ling Z, Jin C, Xie T, et al. Alterations in the fecal microbiota of patients with HIV-1 infection: An observational study in a Chinese population[J]. Sci Rep, 2016, 6: 30673.

[49] 董沛晶. 微生態(tài)制劑的應用研究進展[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學, 2017, 43(2): 91-93.

[50] Wang J, Tang H, Zhang C, et al. Modulation of gut microbiota during probiotic-mediated attenuation of metabolic syndrome in high fat diet-fed mice[J]. ISME J, 2015, 9(1): 1-15.

[51] Allen AP, Hutch W, Borre YE, et al.Bifidobacteriumlongum1714 as a translational psychobiotic: Modulation of stress, electrophysiology and neurocognition in healthy volunteers[J]. Transl Psychiatry, 2016, 6(11): e939.

[52] Hacini-Rachinel F, Gheit H, Le Luduec JB, et al. Oral probiotic control skin inflammation by acting on both effector and regulatory T cells[J]. PLoS One, 2009, 4(3): e4903.

[53] Costanza AC, Moscavitch SD, Faria Neto HC, et al. Probiotic therapy withSaccharomycesboulardiifor heart failure patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial[J]. Int J Cardiol, 2015, 179: 348-350.

[54] Al KS, Reichert B, Shatat IF. The microbiome and blood pressure: Can microbes regulate our blood pressure?[J]. Front Pediatr, 2017, 5: 138.

[55] Yang J, Tan Q, Fu Q, et al. Gastrointestinal microbiome and breast cancer: correlations, mechanisms and potential clinical implications[J]. Breast Cancer, 2017, 24(2): 220-228.

[56] Zhang F, Luo W, Shi Y, et al. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation?[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(11): 1755-1756.

[57] Zhang F. Fecal microbiota transplantation for severe enterocolonic fistulizing Crohn′s disease[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(41): 7213.

[58] Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J]. Gastroenterology, 2012, 143(4): 913-916.

[59] Aroniadis OC, Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation: Past, present and future[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2013, 29(1): 79-84.