正交實驗設(shè)計在醫(yī)療器械設(shè)計和開發(fā)過程中的應(yīng)用

王鑫春 程志強 周耀昌 程志磊 莫盼盼 河南駝人醫(yī)療器械集團有限公司 （河南 新鄉(xiāng) 453400）

醫(yī)療器械的產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系到其臨床應(yīng)用的安全性和有效性，一直以來都是社會和國家監(jiān)管機構(gòu)關(guān)注的重點，同時產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣也是影響企業(yè)是否可以得到社會認可從而決定其自身能否得到持續(xù)穩(wěn)健發(fā)展的重要因素。

1.研究背景

最初人們認為醫(yī)療器械的質(zhì)量是由檢驗出來，但在長期應(yīng)用實踐后發(fā)現(xiàn)，對醫(yī)療器械產(chǎn)品各個環(huán)節(jié)進行100%檢驗幾乎是不可能的，既不能從根本上解決質(zhì)量問題，還會造成資源的巨大浪費，特別是一些特殊檢驗項目無法實現(xiàn)100%檢驗，只能采取抽樣檢驗，但這樣就存在著概率的風(fēng)險，而要想解決這些無法或不便于檢驗項目的質(zhì)量保證問題，只有對其進行工藝驗證和確認才能使其質(zhì)量穩(wěn)定在某一個既定的水平。

20世紀(jì)70年代，日本質(zhì)量大師田口玄一博士提出田口質(zhì)量理論。他認為，產(chǎn)品質(zhì)量首先是設(shè)計出來的，其次才是制造出來的，將質(zhì)量控制從制造階段進一步提前到設(shè)計階段[1]。這一套全面質(zhì)量管理理念已經(jīng)應(yīng)用到醫(yī)療器械質(zhì)量管理中，并進行實踐應(yīng)用。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2014年發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，在該規(guī)范中強調(diào)了驗證的重要性，要求將設(shè)計和開發(fā)的結(jié)果轉(zhuǎn)換為適合企業(yè)的可執(zhí)行的生產(chǎn)工藝規(guī)范，轉(zhuǎn)換的根本方法就是實施醫(yī)療器械工藝的驗證和確認，特別是對于特殊工藝或關(guān)鍵工藝更是如此。

隨著質(zhì)量管理實踐的深入，質(zhì)量工程與科學(xué)進一步發(fā)展，一些質(zhì)量管理工具也隨之應(yīng)運而生，其中非常著名且廣泛應(yīng)用的就是正交試驗設(shè)計法，該方法在許多行業(yè)都得到了廣泛的應(yīng)用，但在醫(yī)療器械行業(yè)卻很少見到相關(guān)報道。

正交試驗設(shè)計是利用正交表來安排與分析多因素試驗的一種設(shè)計方法。它是由試驗因素的全部水平組合中，挑選部分有代表性的水平組合進行試驗，通過對部分試驗結(jié)果的分析了解全面試驗的情況，找出最優(yōu)的水平組合[2]。該工具特別適用于新產(chǎn)品開發(fā)過程，借助該工具可以較快確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，減少試驗次數(shù)，縮短試驗周期，從而節(jié)約成本加快新產(chǎn)品開發(fā)的效率，并可確定最佳工藝參數(shù)窗口，為產(chǎn)品質(zhì)量提供可靠的工藝參數(shù)。

本文以醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝的驗證過程為案例，介紹了正交試驗設(shè)計在醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)過程中醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝中的應(yīng)用，通用正交試驗設(shè)計中極差分析和方差分析方法，確定了對醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力影響的關(guān)鍵因素，并確定了溫度、推力、時間和材料種類對醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力的影響順序，驗證并確定了最佳的醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝參數(shù)窗口。

2.案例分析

在臨床應(yīng)用中，為便于醫(yī)用導(dǎo)管進入到患者血管中并減輕對患者血管的損傷，其尖端通常設(shè)計成錐形，由一段藍色的軟管和主體管焊接而成。如果醫(yī)用導(dǎo)管尖端和主體管之間的黏接力過小，在產(chǎn)品使用過程中，尖端會因外力作用斷裂在血管內(nèi)，引發(fā)醫(yī)療事故糾紛。筆者采用正交試驗設(shè)計方法對尖端成型工藝和材料進行試驗設(shè)計，確定了最優(yōu)的試驗參數(shù)與材料。試驗設(shè)計及試驗過程如2.1～2.9所示[3]。

案例產(chǎn)品名稱：一次性使用造影導(dǎo)管規(guī)格5F

主體管材料：PEBAX 5533

軟管材料：PEBAX 5533+BaSO4（20%）；PEBAX 5533+BaSO4（30%）

尖端成型設(shè)備：美國Vante model 4200 Saffire and model 4210

測試設(shè)備：伺服控制拉力試驗機AI-3000

拉伸速度：50mm/min

2.1 試驗?zāi)康?/h3>

通過對尖端成型工藝的參數(shù)驗證，尋找滿足產(chǎn)品黏接力的工藝參數(shù)范圍。

2.2 確定考察目標(biāo)

考察目標(biāo)Yi為尖端黏接力，該指標(biāo)為望大指標(biāo)，黏接力越大越好。

2.3 制定因素表

影響導(dǎo)管尖端成型的工藝參數(shù)有：成型溫度、設(shè)備推力、保壓時間。

影響因素的水平是根據(jù)材料供應(yīng)商和設(shè)備供應(yīng)商提供的經(jīng)驗值選定。

軟管材料選的是PEBAX 5533+BaSO4（20%）。

見表1。

表1. 尖端成型因素水平表

表2. L4(23)正交表[2]

表3. 尖端成型試驗設(shè)計表

表4. 尖端成型試驗結(jié)果

2.4 設(shè)計試驗方案

2.4.1 選擇正交表，三因素兩水平選取L4(23)

見表2。

2.4.2 表頭設(shè)計，水平對號入座

2.5 實施試驗方案

依據(jù)設(shè)計好的試驗設(shè)計進行方案實施，實施后的試驗結(jié)果見表4。每組試驗條件下樣品數(shù)為10個，考察指標(biāo)采用10組樣品去掉最大值去掉最小值后的平均值。

2.6 試驗結(jié)果分析

對正交試驗結(jié)果分析主要有兩種分析，第一種是數(shù)據(jù)觀察，直接看，可靠又方便。存在問題點是正交試驗結(jié)果只能控制95%的試驗結(jié)果，還有5%的結(jié)果在未進行試驗組中，可以通過第二種方法進行計算驗證確認。第二種就是算一算，通過計算，有效還簡單。

通過表4的試驗結(jié)果看到，溫度220?C，時間7s，推力7Psi時，尖端黏接力最大。

2.6.1 極差分析

見表5。

考察指標(biāo)采用Yi表示，用Yj1表示某列因素對應(yīng)1水平各試驗號試驗的試驗指標(biāo)之和，為其平均值。

表5. 尖端成型極差分析表

表6. L8(27)正交試驗表[2]

發(fā)現(xiàn)極差分析的最優(yōu)組合與觀察法看到的最佳工藝組合存在不符合的情況，這是因為正交試驗試驗組合是以最少的、合理的試驗組合數(shù)來體現(xiàn)最大化（95%）的試驗結(jié)果。還有5%的試驗結(jié)果是需要繼續(xù)驗證。通常情況下是觀察法與計算法的結(jié)論是一致統(tǒng)一的。

2.6.2 方差分析

極差分析出各個因素對熔頭黏接力的影響程度順序。極差越小，影響程度越小。小的什么程度，可以忽略此因素，在節(jié)約成本的情況下，可以將這些不影響考察指標(biāo)的因素進行成本最低化設(shè)置。這里就可以采用方差分析進行對試驗設(shè)計分析。方差分析中，假定每一次試驗都是獨立進行的，試驗結(jié)果都是服從正態(tài)分布的。方差分析中需要有誤差項，三因素兩水平加誤差項選擇七因素兩水平L8（27）正交試驗表。見表6。

依據(jù)選擇好的正交試驗表，將因素水平填入試驗表中，按照設(shè)計好的正交試驗表進行試驗，測試，出具試驗結(jié)果。并進行方差分析。如表7、8所示。

方差分析中每次試驗結(jié)果不同，產(chǎn)生波動每次試驗結(jié)果不同，產(chǎn)生波動，這是因為試驗條件不同和試驗中存在誤差，總偏差平方和是用來描述這種波動的，計算公式為公式1：

式中n代表試驗次數(shù)；T代表試驗結(jié)果的總和；Yi代表試驗結(jié)果。

各影響因素的偏差平方和Sj的計算公式為公式2：

式中Tij代表第j列第i水平對應(yīng)的數(shù)據(jù)和；q代表該列水平數(shù)。

誤差的偏差平方和Se的計算公式為公式3：

式中Sj代表各誤差項的偏差平方和。

在方差分析中總自由度v等于總的試驗數(shù)減1，各個影響因素的自由度等于水平數(shù)減1，誤差項自由度為總的自由度減所有影響因素的自由度和。各項均方和V等于各項偏方和除以各項自由度。F比等于各個影響因素的均方和除以誤差項的均方和。

表7. 尖端成型方差差分析表

表8. 尖端成型試驗結(jié)果方差分析

經(jīng)查文獻，F(xiàn)0.95(1,4)=7.71 F0.90(1,4)=4.54，此次試驗的三個影響因素的F比小于這兩個數(shù)值，說明尖端工藝選取的三個參數(shù)對尖端拉力這個考察指標(biāo)都不是強相關(guān)影響因素。

通過極差分析得到溫度、時間、推力對考察指標(biāo)的影響因素為時間＞溫度＞推力。最優(yōu)組合為A2B2C2。通過對試驗結(jié)果方差分析，時間、溫度及推力對考察指標(biāo)的影響都不是顯著因素。還需要重新尋找對連接牢固度有影響的試驗條件。經(jīng)過大量數(shù)據(jù)推斷，尖端熔頭的材料選擇對熔頭的黏接力有直接影響關(guān)系。對此次試驗進行了優(yōu)化試驗。

2.7 優(yōu)化試驗

通過對尖端熔頭設(shè)備的參數(shù)驗證，得知推力對熔頭黏接力影響最小，在節(jié)省成本的原則下，設(shè)定設(shè)備的推力為7Psi。在此基礎(chǔ)上對材料的種類進行優(yōu)化選擇，軟管材料選擇了PEBAX 5533+BaSO4（30%）。再次通過正交試驗，驗證軟管材料對熔頭黏接力的影響程度。

2.8 試驗分析

選擇新材料試驗結(jié)果如表9所示。

通過表9極差分析得到材料類型的極差很大，對熔頭斷裂力影響很大。

2.9 結(jié)論

①溫度、時間、推力、材料類型對產(chǎn)品尖端斷裂力的影響程度順序為材料類型＞時間＞溫度＞推力。

②最優(yōu)的尖端成型參數(shù)是材料類型為PEBAX 5533+BaSO4（30%），溫度為220?C，時間是7s，推力是7Psi。尖端成型設(shè)備上參數(shù)是工藝結(jié)果考察指標(biāo)的弱相關(guān)因素，結(jié)合設(shè)備參數(shù)對資源成本的影響，在制定工藝作業(yè)指導(dǎo)書時，將設(shè)備參數(shù)定為區(qū)間段，如加工溫度為200～220?C，時間設(shè)置為7～11s，推力設(shè)置為7～13Psi。材料類型是尖端黏接力的強相關(guān)因素，在工藝流程中需要嚴格把控材料類型。

2.10 確認驗證

對2.9中結(jié)論進行驗證確認，選取四因素三水平試驗設(shè)計表格（誤差項不顯示），試驗數(shù)據(jù)如表10所示。

表10看到，在設(shè)置的范圍之內(nèi)，產(chǎn)品尖端黏接力其尖端熔頭拉力均在17N以上，滿足產(chǎn)品性能需求，驗證了正交試驗設(shè)計分析結(jié)果的有效性。

表9. 優(yōu)化試驗極差分析

表10. 驗證試驗數(shù)據(jù)

3.小結(jié)

應(yīng)用正交試驗設(shè)計中極差分析和方差分析方法，確定了對醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力影響的關(guān)鍵因素，并確定了溫度、推力、時間和材料種類對醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力的影響順序，驗證并確定了最佳的醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝參數(shù)窗口，并通過實際參數(shù)測試驗證了正交試驗設(shè)計分析結(jié)果的有效性。本次案例將正交試驗設(shè)計的思路與分析方法成功應(yīng)用在醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)過程中，保證設(shè)計和開發(fā)過程中工藝參數(shù)能滿足產(chǎn)品質(zhì)量需求，避免醫(yī)療器械不良品現(xiàn)象，節(jié)約資源成本，符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（總局公告2014年第64號）中設(shè)計開發(fā)階段要求。

[1] 汪仁官.設(shè)計和生產(chǎn)中的質(zhì)量管理——關(guān)于田口玄一博士的管理思想和方法[J].數(shù)理統(tǒng)計與管理,1982,1(3):17-21.

[2] 梁國明.ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)常用統(tǒng)計技術(shù)方法43種[M].北京:中國標(biāo)準(zhǔn)出版社出版,2011:78-90.

[3] Montgomery DC. Design and analysis of experiments [M].New York: Wiley,1984:1-14.