膀胱癌診療的研究進(jìn)展

董興 陳繼峰

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近些年中國(guó)民眾生活質(zhì)量持續(xù)改善，生活方式更新潮，人均壽命延長(zhǎng)，膀胱癌的發(fā)病率呈逐年增高。膀胱癌在泌尿系腫瘤中發(fā)病率和死亡率雖高，但病程發(fā)展的可控性較好[1]。膀胱癌患病人群中性別和年齡差異明顯，高齡人居多，男性多于女性，但中青年發(fā)病率有漸進(jìn)升高現(xiàn)象[2]。膀胱癌的發(fā)病機(jī)制仍處于探索階段，持久的吸煙史是已知的高風(fēng)險(xiǎn)因素，多中心研究發(fā)現(xiàn)持久吸煙人群的發(fā)病率是不吸煙人群發(fā)病率的數(shù)倍[3]。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC），占門診初篩發(fā)病率的20%～30%，其中近50%病例已經(jīng)進(jìn)展、轉(zhuǎn)移[4]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占發(fā)病率的 70%～80%[5]。NMIBC患者微創(chuàng)手術(shù)治療后2年內(nèi)有50%～70%的病例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后腫瘤惡性度較前增加，其中約40%病例5年后進(jìn)展至MIBC[6]。膀胱癌手術(shù)治療是根本方法，根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度采取是否保留膀胱的術(shù)式。手術(shù)前化療有助于降低臨床分期，提高局部腫瘤控制率，殺滅微轉(zhuǎn)移灶。本文就近些年膀胱癌診療的研究情況進(jìn)行綜述。

1 膀胱癌的診斷

膀胱癌的診斷包括病史、癥狀與體征、影像學(xué)檢查，門診就診患者常以無痛肉眼血尿就診，時(shí)間長(zhǎng)短不一。Ta、T1期腫瘤患者常無任何癥狀，下尿路癥狀明顯的病例考慮為浸潤(rùn)性膀胱癌、膀胱原位癌[7-8]。

1.1 超聲

多數(shù)患者就診首選多普勒超聲檢查，該檢查具有簡(jiǎn)便、易操作、消費(fèi)低等優(yōu)點(diǎn)，腫瘤突出于膀胱黏膜，且直徑大于5 mm，診斷率較高，可以顯示腫瘤基底部的血流信號(hào)，已經(jīng)列為體檢常規(guī)檢查項(xiàng)目，但超聲無法顯示原位膀胱癌[9]。國(guó)外報(bào)道經(jīng)腹部超聲診斷對(duì)膀胱癌臨床分期與病理分期比較，結(jié)果顯示NMIBC篩查率為94%～100%，而MIBC的篩查率為63%～96.8%[10]。

1.2 膀胱鏡

膀胱鏡是診斷膀胱腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，可以直觀查看膀胱黏膜形態(tài)改變，包括腫瘤大小、位置、數(shù)量、是否有蒂，特別是原位膀胱癌。膀胱鏡下注入光敏劑，如注入5-氨基酮戊酸，在激光激發(fā)下腫瘤部位顯示為紅色，正常膀胱黏膜顯示為綠色。Bochenek等[11]研究顯示相較于白色光源膀胱鏡，光敏劑對(duì)篩查腫瘤意義重大，可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。Drejer等[12]報(bào)道窄帶成像的敏感性更高，能夠發(fā)現(xiàn)微小病變、原位膀胱癌，能夠降低多于10%的術(shù)后1年膀胱癌復(fù)發(fā)率。

1.3 計(jì)算機(jī)掃描尿路造影

計(jì)算機(jī)掃描尿路造影（computed tomography urography，CTU）掃描速度快，密度分辨率高，可以發(fā)現(xiàn)較小腫瘤（1～5 mm），對(duì)膀胱癌侵及范圍、是否合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等診斷提供重要依據(jù)，對(duì)原位膀胱癌診斷困難。CTU無法鑒別腫大的淋巴結(jié)是否為來源于腫瘤或炎性改變，對(duì)輸尿管黏膜病變、NMIBC顯示不理想，存在一定的假陰性[13]。

2 膀胱癌的病理分級(jí)和分期

膀胱癌病理類型分為尿路上皮膀胱癌和非尿路上皮膀胱癌。尿路上皮癌占發(fā)病率70%，惡性度相對(duì)較低，術(shù)后5年生存率較高。非尿路上皮癌特點(diǎn)是惡性度高，根治性膀胱切除術(shù)是根本方法，術(shù)前術(shù)后放化療對(duì)提高生存率有幫助。

膀胱癌病理分級(jí)可以表達(dá)腫瘤惡性程度及預(yù)后，低度惡性潛能膀胱腫瘤可以膀胱鏡隨診觀察；低級(jí)別非浸潤(rùn)性膀胱腫瘤經(jīng)微創(chuàng)治療后配合膀胱化療，預(yù)后好；高級(jí)別非浸潤(rùn)性膀胱腫瘤惡性程度增強(qiáng)，積極預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)后較好。低級(jí)別浸潤(rùn)性膀胱腫瘤說明腫瘤向肌層侵襲，微創(chuàng)治療后需要監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。高級(jí)別浸潤(rùn)性膀胱腫瘤惡性度強(qiáng)，可以微創(chuàng)治療保留膀胱功能，但必須膀胱鏡結(jié)合增強(qiáng)CTU監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，積極行膀胱腫瘤根治術(shù)是有效的治療方式?，F(xiàn)階段采用公認(rèn)的2004年WHO膀胱尿路上皮癌惡性程度分級(jí)系統(tǒng)[14]。

膀胱癌分期可以說明癌灶浸潤(rùn)深度，如癌灶僅限于黏膜層，經(jīng)尿道即可行癌灶切除；如癌灶浸入肌層或浸透肌層，甚至累及前列腺、尿道、直腸、子宮、陰道等，則需要行膀胱部分切除或膀胱全切。分期可以說明盆腔淋巴結(jié)是否腫大，肝臟、肺臟等是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，如出現(xiàn)說明疾病已經(jīng)發(fā)展到終末期，治療難度增加。現(xiàn)階段采用公認(rèn)的國(guó)際抗癌聯(lián)盟2009年第7版TNM分期法[15]。

3 膀胱癌的治療

根據(jù)腫瘤是否浸潤(rùn)肌層，總體分為NMIBC和MIBC。

3.1 NMIBC的治療

依據(jù)腫瘤的病理分級(jí)、復(fù)發(fā)及預(yù)后特點(diǎn)，NMIBC可分為低危、中危、高危不同的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別[16]。熒光或窄譜光引導(dǎo)下完成經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）兼顧診斷和治療，術(shù)后病理標(biāo)本逼尿肌缺失，是影響腫瘤復(fù)發(fā)，二次手術(shù)的關(guān)鍵因素[17]。術(shù)后病理診斷T1、G3，標(biāo)本未見肌層組織，建議二次手術(shù)切除。二次電切手術(shù)時(shí)機(jī)推薦術(shù)后1個(gè)月[18]。腫瘤整塊切除達(dá)到無瘤原則，但實(shí)際操作中多采用分塊切除，可能存在術(shù)中腫瘤播散、種植風(fēng)險(xiǎn)[19]。近些年，手術(shù)剜除病灶形式較多，對(duì)膀胱腫瘤治療的無瘤化均有積極意義[20]。術(shù)后膀胱灌注化療藥物的時(shí)機(jī)多建議術(shù)后即刻進(jìn)行，24 h內(nèi)完成效果更佳[21]。高危NMIBC術(shù)后膀胱化療，應(yīng)以1年為宜，膀胱化療可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但不能改變腫瘤進(jìn)展[22]。免疫治療常用卡介苗，適用于高危NMIBC和原位膀胱癌，灌注建議術(shù)后2周開始，持續(xù)治療超過1年可獲得效果，腫瘤進(jìn)展率降低37%[23]。

3.2 MIBC的治療

3.2.1 MIBC可以行保留膀胱術(shù)式 保留膀胱的手術(shù)形式包括兩種：膀胱部分切除術(shù)（patical cystectomy，PC）和TURBT。余昆等[24]報(bào)道MIBC行PC治療，結(jié)合化療、放療綜合療法，術(shù)后5年生存率61.7%，與全膀胱切除術(shù)后生存率水平接近。Shipley等[25]報(bào)道嚴(yán)格篩選的MIBC可以經(jīng)尿道切除腫瘤，T2期患者首次電切術(shù)后1個(gè)月再次電切結(jié)合新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC），術(shù)后5、10年的總生存率分別為54%、36%，療效證實(shí)TURBT+新輔助化療可以取得較膀胱全切除術(shù)相近的控瘤率。Varughese等[26]研究MIBC患者給予3～4個(gè)周期化療，再行TURBT術(shù)后經(jīng)病理分期，隨訪5年，總生存率65%。因此證實(shí)部分患者NAC后結(jié)合TURBT可獲得良好預(yù)后。

3.2.2 MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法 MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是根治性膀胱切除術(shù)。手術(shù)中保留支配尿道的自主神經(jīng)，可以改善術(shù)后尿控及性功能[27-28]。淋巴結(jié)清掃是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，有研究報(bào)道MIBC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)24%以上，并且與腫瘤浸潤(rùn)深度相關(guān)[29]。

3.2.3 全膀胱切除術(shù)后尿流形式成為研究焦點(diǎn) 尿流改道術(shù)包括原位新膀胱術(shù)、不可控尿流改道術(shù)、可控尿流改道術(shù)。原位新膀胱術(shù)是利用患者自身的回腸，去管化形成新儲(chǔ)尿囊代替膀胱功能，如Studer膀胱，實(shí)現(xiàn)原有尿道排尿的術(shù)式[30]。尚攀峰等[31]報(bào)道乙狀結(jié)腸去帶化，形成乙狀結(jié)腸膀胱亦取得良好療效?；颊咧饔^積極、規(guī)范的排尿是實(shí)現(xiàn)良好療效的重要步驟[32]。輸尿管皮膚造口術(shù)式簡(jiǎn)單、安全，不失為一種折中選擇。回腸通道術(shù)是不可控尿流改道的經(jīng)典術(shù)式，術(shù)后晚期并發(fā)癥較可控貯尿囊或原位新膀胱少，作為回腸無法利用的一種替代術(shù)式[33]。利用肛門控尿術(shù)式中改良的MainzⅡ術(shù)式減少了并發(fā)癥，仍有借鑒意義[34]。

4 NAC

TURBT術(shù)后聯(lián)合化療、PC后聯(lián)合化療及MIBC根治術(shù)后聯(lián)合化療，對(duì)延長(zhǎng)患者總體生存期有積極意義。多項(xiàng)薈萃分析顯示以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可以降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10%～13%，對(duì)cT3患者5年生存率提高11%[35]。目前，歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)及美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)的臨床指南推薦NAC用于MIBC的術(shù)前治療[36]。日本醫(yī)學(xué)中心研究報(bào)告顯示NAC聯(lián)合膀胱根治術(shù)較單純手術(shù)，5年總生存期提高16%[37]。Zargar等[38]報(bào)道多醫(yī)療中心統(tǒng)計(jì)分析NAC的不同方案，使用GC和MVAC化療方案獲得pT0N0者分別為23.9%和24.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2）。Kim等[39]meta分析NAC治療GC和MVAC方案獲得相似的中位疾病進(jìn)展時(shí)間、術(shù)前和中位總生存時(shí)間。療效相近而GC毒副作用較MVAC低，因此建議GC方案在NAC中治療更安全。

5 術(shù)后管理

無論NMINC還是MIBC，術(shù)后均需要定期復(fù)查，評(píng)估療效。膀胱鏡檢查是金標(biāo)準(zhǔn)，生化檢驗(yàn)、胸片或CT、腹部超聲，pT2期半年1次，pT3期3個(gè)月1次。原位新膀胱術(shù)后隨訪內(nèi)容：是否尿失禁、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂、輸尿管吻合口狹窄或反流、泌尿系感染、貯尿囊尿潴留等。Pfitzenmaier等[40]研究顯示回盲部作為儲(chǔ)尿囊的患者中，37%的患者需要平均9年的長(zhǎng)期堿化治療用以防治代謝性酸中毒。腎功能正常的患者在回腸原位新膀胱替代術(shù)后10年無長(zhǎng)期酸中毒。Samuel等[41]研究29%的回腸代膀胱患者術(shù)后8.2年出現(xiàn)腎功能減退、高血壓、反復(fù)泌尿道感染，當(dāng)出現(xiàn)初始腎小球?yàn)V過率＜50 ml是主要危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)非隨機(jī)回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)原位新膀胱術(shù)后腎功能減退與是否抗反流縫合無關(guān)[42]。Minervini等[43]發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比，缺乏抗反流機(jī)制對(duì)腎功能并沒有不良影響。

膀胱癌門診篩查是診療的第一步，膀胱鏡檢查可以觀察早期微小病變，多數(shù)患者出現(xiàn)明顯肉眼血尿入院時(shí)膀胱癌病灶已經(jīng)浸潤(rùn)肌層，需要更敏感、簡(jiǎn)便的診斷方法提高早期膀胱癌篩查率。高級(jí)別NMIBC和MIBC部分病例可以嘗試TURBC術(shù)后聯(lián)合化療，可以取得與RC治療相近的總生存率，但仍需大樣本例證遠(yuǎn)期療效。原位新膀胱已經(jīng)被各大醫(yī)療中心例證是優(yōu)良的尿流改道術(shù)式，但術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，期待更優(yōu)異的代膀胱術(shù)式。NAC不斷進(jìn)步，方案層出不窮，中位生存期延長(zhǎng)，毒副作用可控，但腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展仍有待解決。本文就膀胱癌診療的研究進(jìn)展進(jìn)行階段性總結(jié)，期待更新、更有效的診療方法出現(xiàn)。