黃柏溶液局部注射治療慢性骨髓炎研究現(xiàn)狀

任錫祿，邢士新，郝高庭，竇志芳

（1.山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山西太原030024； 2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西晉中030619）

近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的日益發(fā)展，工業(yè)和建筑業(yè)勞動(dòng)者日益增多，小汽車、摩托車等機(jī)動(dòng)車日益普及，各類機(jī)器損傷、墜落傷以及車禍等呈逐年增加趨勢(shì)。這類損傷往往合并四肢開放性骨折，容易導(dǎo)致急性骨組織感染。盡管早期治療能夠基本清除急性骨髓炎癥，但是有些慢性炎癥反復(fù)發(fā)作，易演變成慢性骨髓炎。

慢性骨髓炎是中西醫(yī)骨傷科頑癥之一［1］，被喻為“第二癌癥”。本病多為化膿性細(xì)菌（如金黃色葡萄球菌）引起的骨膜、骨質(zhì)和骨髓的慢性炎癥，主要以骨組織的壞死、硬化、瘺管和竇道的形成以及長(zhǎng)期流膿等為特征，病程漫長(zhǎng)，且常反復(fù)發(fā)作。漫長(zhǎng)的病程及復(fù)雜的病情，增加了術(shù)后感染和復(fù)發(fā)率，治療起來非常困難［2-3］。

1 抗菌藥物貫穿于慢性骨髓炎治療的全過程，但未起到預(yù)期療效

慢性骨髓炎臨床主要表現(xiàn)為局部骨骼或關(guān)節(jié)的疼痛，局部皮膚紅、腫、熱、痛及竇道的形成，有骨折的患者有骨不連病史。本病主要由于感染細(xì)菌所致，對(duì)于本病的治療以對(duì)癥抗菌為主，且抗菌藥物貫穿于慢性骨髓炎治療的全過程。

為了治療慢性骨髓炎，醫(yī)學(xué)界進(jìn)行了大量的研究，研制出具有抗菌譜廣、不良反應(yīng)小等各類抗菌新藥，并且采取了緩釋給藥的方式，雖然各種抗菌新藥不斷推出、給藥方式也在不斷改進(jìn)，但治療效果并不十分理想［4］。造成這一現(xiàn)狀的主要原因在于慢性骨髓炎病灶發(fā)病時(shí)，其病灶的特殊性。這類骨髓炎多發(fā)生于長(zhǎng)骨的干骺端，內(nèi)部血液豐富而血液交換少，易形成致病菌天然的培養(yǎng)基。而且由于病灶處血液交換少，因此全身使用抗生素一般很難通過血液進(jìn)入病灶局部，只有全身大劑量應(yīng)用抗生素才能勉強(qiáng)在病灶處形成有效的血藥濃度，但是全身大劑量使用抗生素，容易出現(xiàn)抗生素的全身毒性反應(yīng)，導(dǎo)致肝腎等重要器官的功能受到損害［5-8］。

因此，目前對(duì)于骨髓炎的治療，研制廣譜、高效，能夠有效促進(jìn)患肢血液循環(huán)，具有較高治愈率，復(fù)發(fā)率較低，而且毒副作用較少的抗菌新藥是醫(yī)學(xué)界面臨的新挑戰(zhàn)。

2 抗生素緩釋系統(tǒng)的使用，尚未解決抗生素在患端的有效血藥濃度低這一難題

慢性骨髓炎的傳統(tǒng)治療方法是徹底清除病灶，灌溉沖洗，使用抗生素，其中抗生素在治療中起關(guān)鍵作用?？股乜梢跃植炕蚪?jīng)靜脈全身給藥，但是靜脈給藥往往不能使感染局部藥物濃度達(dá)到理想狀態(tài)，并且大劑量靜脈給藥會(huì)使血藥濃度上升，增加機(jī)體對(duì)抗生素的耐藥性［3］。此外，由于慢性骨髓炎患者局部血運(yùn)差，抗菌藥物難以通過壞死骨組織到達(dá)病灶局部，不容易形成有效的殺菌濃度徹底消滅附著于壞死骨和瘢痕等組織表面的細(xì)菌生物膜。單純?nèi)盱o脈應(yīng)用抗生素不能徹底治愈慢性骨髓炎，雖然可以短期消除癥狀，但也會(huì)在患者免疫力低下等情況下復(fù)發(fā)［9］?？梢?，單獨(dú)依賴抗菌藥物主導(dǎo)的化學(xué)治療方法無法真正起到治愈慢性骨髓炎的效果［10］。

為了使抗生素直接作用于病灶，減少全身用藥所引起的毒副作用，且使藥物能夠維持持久有效的殺菌濃度，目前許多醫(yī)學(xué)界推崇使用抗生素緩釋系統(tǒng)進(jìn)行治療，這一新型的給藥方式通過運(yùn)用特殊的載體材料負(fù)載抗生素，通過緩慢釋放抗生素維持有效殺菌濃度。緩釋系統(tǒng)中的載體材料負(fù)載抗生素的能力、藥物緩釋能力能夠直接影響靶向治療的效果［3］。隨著研究的不斷深入和進(jìn)展，常用的載體由傳統(tǒng)的不可降解骨水泥發(fā)展到可降解材料如生物陶瓷、高分子聚合物、天然高分子材料載體。這種給藥方式雖然為慢性骨髓炎的靶向治療提供了可能，且對(duì)慢性骨髓炎的治療起到了很好的治療效果，但是，也存在很大弊病。常見的缺陷主要有因?yàn)殚L(zhǎng)期大量使用抗菌藥物，使致病菌變異頻繁，致病菌耐藥性顯著增強(qiáng)［11］；多種致病菌混合感染的病例日益增多，而局部緩釋系統(tǒng)載藥單一，無法全面覆蓋全部致病菌譜，加之局部緩釋系統(tǒng)載藥量有限，初始濃度高，以后逐漸降低，無法在治療時(shí)間窗內(nèi)維持穩(wěn)定而有效的抗菌藥物濃度；抗菌藥物緩釋系統(tǒng)的載體是潛在的細(xì)菌生物膜形成的場(chǎng)所［12］。所以雖然骨髓炎的治愈率相對(duì)提高，但仍舊無法完全治愈［13］。

3 運(yùn)用中藥黃柏溶液局部注射治療慢性骨髓炎

慢性骨髓炎相當(dāng)于中醫(yī)“附骨疽”范疇，最早記載于《五十二病方》。對(duì)于本病的治療，中醫(yī)學(xué)多分期進(jìn)行，初期以濕熱余毒不化，凝聚經(jīng)脈，不通則痛，發(fā)病部位出現(xiàn)劇烈疼痛為主。治療以清熱瀉火解毒為主。中期以邪盛正衰，濕熱余毒內(nèi)盛，熱盛肉腐，肉腐成膿，膿成傷筋，筋爛傷骨，骨傷髓消為主。治療以清熱解毒、托毒排膿為主。晚期以正氣耗傷，蝕骨消髓為主，治療以益氣扶正為主，補(bǔ)腎藥物及入腎的清熱解毒藥在各期常配伍應(yīng)用。

中醫(yī)理論認(rèn)為腎主骨生髓，腎生骨髓，腎氣實(shí)則生髓有力，骨質(zhì)生長(zhǎng)堅(jiān)硬，腎氣虛容易導(dǎo)致骨折的不愈合和延遲愈合，骨的病變與腎主骨生髓的功能密切相關(guān)。關(guān)于本病的病機(jī)，《諸病源候論》指出“附骨疽者，由當(dāng)風(fēng)入骨解，風(fēng)與熱相搏，復(fù)遇冷濕；或秋夏露臥，為冷所折，風(fēng)熱伏結(jié)，壅遏附骨成疽?！薄锻饪普凇穭t認(rèn)為：“附骨疽者……乃陰寒入骨之病……日久陰變?yōu)殛?，寒化為熱，熱甚而腐肉為膿，此疽已成也?！笨梢?，本病的形成，無論是風(fēng)熱伏結(jié)，還是寒化為熱，熱甚肉腐，均與熱邪的入侵有密切關(guān)系。黃柏，味苦，性寒，入腎與膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡之功效［14］。其所燥之濕以下焦肝腎濕熱為主，其所瀉之火以下焦肝腎之火為主。

現(xiàn)代研究證實(shí)，黃柏具有調(diào)節(jié)血糖、促進(jìn)胃腸功能、降血壓、抗腫瘤、抗菌、調(diào)節(jié)免疫功能以及抗氧化等作用［15］。黃柏煎劑、水浸出液和乙醇浸出液對(duì)化膿性細(xì)菌抑菌作用強(qiáng)，尤其對(duì)化膿性鏈球菌和金黃色葡萄球菌等陽性球菌有著較強(qiáng)的抑制作用［16］。研究發(fā)現(xiàn)，黃柏對(duì)青霉素耐藥菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用［17］。6%～12%的復(fù)方黃柏冷敷劑水溶液有明顯的抗炎作用［18］。

為了研究黃柏對(duì)慢性骨髓炎的治療作用，我們探討了文獻(xiàn)報(bào)道中黃柏治療慢性骨髓炎相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黃柏有抗菌、抗炎、解熱及促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)的作用，能夠抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，在臨床上與其他藥物配伍治療慢性骨髓炎有顯著療效［19］。為了進(jìn)一步研究黃柏溶液對(duì)慢性骨髓炎的治療作用，我們復(fù)制了慢性骨髓炎動(dòng)物模型，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較黃柏溶液和西藥青霉素對(duì)慢性骨髓炎的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃柏溶液在改善慢性骨髓炎家兔血沉和C反應(yīng)蛋白及影像學(xué)方面有顯著療效，且某些方面療效優(yōu)于青毒素對(duì)照組。充分表明局部灌注黃柏溶液能夠清病灶局部之熱，燥病灶局部之濕，改善甚至治愈慢性骨髓炎。

總之，探討黃柏治療慢性骨髓炎的有效治療劑量、最佳給藥方法及給藥劑型，具有十分重要的臨床和現(xiàn)實(shí)意義，對(duì)于進(jìn)一步開發(fā)慢性骨髓炎治療的新藥有著廣闊前景。