289例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床分析

孟娟娟，鞏平，代平，黃健，馬曉平

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子832000)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一組異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身各個器官和組織，如食管、胃腸、胰腺、肺及支氣管等，其中胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GI-NENs)最為常見(占55%～70%)。腸道NEN的發(fā)病率為(2.5～5.0)/10萬，直腸為主要發(fā)生部位，占整個GI-NENs的14%～29%[1,2]。根據(jù)腫瘤的形態(tài)學(xué)、增殖活性及分化程度，可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)及混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)[3]，2010年WHO分類中認(rèn)為NEN至少為潛在惡性[4]。它的特點是能夠分泌與儲存不同的肽類和神經(jīng)胺[5]。近年來NENs發(fā)病率呈上升趨勢，普遍認(rèn)為可能與影像學(xué)、病理診斷學(xué)水平不斷提高及消化內(nèi)窺鏡檢查的普及和技術(shù)更新密切相關(guān)[6]。但由于缺乏較特異的臨床表現(xiàn)及相關(guān)診治經(jīng)驗，缺乏相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，使得NENs的診療進展受到一定限制。本研究回顧性分析了2010年1月～2017年6月石河子地區(qū)289例NENs患者的臨床資料，總結(jié)該病的臨床特點，以期對石河子地區(qū)NENs的預(yù)防及規(guī)范化診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年1月～2017年6月石河子地區(qū)兩家三級醫(yī)院經(jīng)病理明確診斷為NENs的患者289例，病例資料完整，電話聯(lián)系患者或其家屬，了解患者既往診治經(jīng)過及患者目前生存狀況。2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年度NENs的檢出率分別為0.05‰(10/21 159)、0.10‰(19/23 018)、0.20‰(34/23 379)、0.26‰(49/24 096)、0.20‰(38/25 720)、0.36‰(69/25 871)、0.26‰(49/28 101)、0.11‰(21/18 665)，各年度NENs檢出率比較，P均>0.05。

1.2 資料收集與分析方法 收集患者的性別、年齡、病變部位、病理類型、診斷、治療、預(yù)后等資料并進行分析。

2 結(jié)果

2.1 NENs性別與年齡分布 289例NENs患者中，男152例、女137例，男女比例為1.11∶1?；颊吣挲g<30歲4例(1.38%)、30～39歲11例(3.81%)、40～49歲82例(28.37%)、50～59歲70例(24.22%)、60～69歲57例(19.72%)、70～79歲61例(21.11%)、≥80歲4例(1.38%)，各年齡段中以40～49歲及50～59歲患者最多，其次為70～79歲、60～69歲。女性患者平均年齡(54.6±9.8)歲，男性患者平均年齡(58.5±11.1)歲，男女患者年齡相比，P<0.05。

2.2 NENs病變部位 289例NENs病變部位以直腸最常見(115例，39.79%)，其后依次為肺(58例，20.07%)、胃(44例，15.23%)、甲狀腺(19例，6.57%)、結(jié)腸(13例，4.49%)、食管(8例，2.77%)、乳腺(6例，2.08%)、胰腺(5例，1.73%)、腹膜(4例，1.38%)、十二指腸(4例，1.38%)，另外肝臟、膽囊、闌尾、膀胱各2例，腎上腺、宮頸、卵巢、眼部、頭部各1例。其中，男性的多發(fā)部位為直腸(52例，17.99%)、肺(36例，12.46%)、胃(19例，6.57%)，女性的多發(fā)部位為直腸(63例，21.79%)、胃(25例，8.65%)、肺(22例，7.61%)，男女患者多發(fā)部位差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 NENs病理類型 289例NENs患者中，病理類型為NET 161例(55.71%)、NEC 116例(40.14%)、MANEC 12例(4.15%)。NET患者中，男80例、女81例；NEC患者中，男62例、女54例；MANEC患者中，男9例、女3例。各病理類型男女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不同病理類型患者年齡段分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 不同病理類型患者年齡段分布(例)

2.4 NENs首發(fā)癥狀 NENs患者因腫瘤原發(fā)部位不同，首發(fā)癥狀表現(xiàn)不一。原發(fā)于消化道NENs患者常見癥狀為排便習(xí)慣改變(58例，50.43%)、便血(23例，20%)、腹痛(92例，80%)等。原發(fā)于肺部的NENs患者常見癥狀為咳嗽(45例，77.58%)、咯血(39例，70.91%)、胸悶(36例，65.45%)等。原發(fā)于肝臟、消化系統(tǒng)的NENs常表現(xiàn)為惡心、腹脹、食欲不振等。原發(fā)于眼部及頭頸部的NENs表現(xiàn)為迅速增大的無痛性腫塊。289例患者中，僅有5例出現(xiàn)了面部潮紅、腸痙攣等類癌綜合征臨床表現(xiàn)。

2.5 NENs診斷情況 不同部位的原發(fā)腫瘤檢查手段有所差別。消化系統(tǒng)的NENs常見檢查手段為纖維電子胃腸鏡、超聲內(nèi)鏡、腹部彩超或腹部增強CT等；肺部NENs常用檢查手段主要是肺部CT、支氣管鏡、胸部增強CT等。289例患者中，有19例(6.57%)行細針穿刺活組織檢查，4例行PET-CT檢查。確診依靠病理檢查。

2.6 NENs的治療及預(yù)后 289例患者中，233例(80.62%)行手術(shù)治療，31例(10.73%)接受化療，23例(7.96%)行放療，5例行靶向治療，13例(4.49%)選擇保守姑息對癥治療?；熕幬镆糟K類、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等為主，也有患者接受過多個化療方案。根治性手術(shù)的效果較好，放化療效果優(yōu)于保守治療。隨訪5～80個月，36例(12.45%)死亡，死亡患者的原發(fā)腫瘤多位于胰腺、肝臟、腹膜和肺。由于NENs發(fā)病率較低且腫瘤具有高度異質(zhì)性，不同原發(fā)部位腫瘤患者的不同治療方案預(yù)后分析較為有限。

3 討論

隨著我國人口老齡化及人均壽命延長，老年患者惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[7]。本研究中我們得出石河子地區(qū)2010～2017年度NENs患病人數(shù)呈增高趨勢，這可能與環(huán)境、飲食、遺傳等因素有關(guān)，也可能與內(nèi)鏡檢查設(shè)備及技術(shù)的普及、更新有關(guān)。此外，人們生活水平提高，對本病的認(rèn)識提高，也有助于提高NENs的檢出率。

對于NENs目前國內(nèi)缺乏較權(quán)威的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[8]，但與國內(nèi)其他地區(qū)的報道相比[9，10]，以石河子地區(qū)兩家三級醫(yī)院病理科共檢查190 009例患者的標(biāo)本，確診為NENs的患者共289例，總檢出率為1.52‰，與其他地區(qū)相比偏低[10]。比較2010～2017年度的檢出率發(fā)現(xiàn)，NENs檢出率呈逐年上升趨勢，尤其以近年來增長明顯，這與其他相關(guān)報道一致[11,12]。本研究中的289例患者平均發(fā)病年齡(56.7±10.7)歲，其中男性患者平均年齡(58.5±11.1)歲，略高于女性患者的平均年齡(54.6±9.8)歲。各年齡段中以40～49歲及50～59歲患者最多，其次為70～79歲、60～69歲，呈現(xiàn)中老年多發(fā)的傾向。

我們對NENs患者的發(fā)病部位進行分析發(fā)現(xiàn)，NENs以直腸最常見(39.79%)，其后依次為肺(20.07%)、胃(15.23%)等，這與國內(nèi)依荷芭麗·遲等[13]的報道一致。Yzzici等[14]研究發(fā)現(xiàn)，盡管胃腸道NENs可能是一種預(yù)后良好的腫瘤，但某些網(wǎng)狀細胞可能具有侵襲性特征，且患者長期存活率較低。因此，臨床應(yīng)注意NENs的早期篩查和防治。有學(xué)者[15]提出不同部位在性別分布上差異有統(tǒng)計學(xué)意義；本研究結(jié)果與之不同，這可能是因為NENs發(fā)病部位與環(huán)境、遺傳、生活習(xí)慣、飲食、地域等有關(guān)，也可能是本研究樣本量較少導(dǎo)致。

根據(jù)2010年WHO分類，將NENs的病理類型分為NET、NEC、MANEC。本研究中，NET 161例(55.71%)、NEC 116例(40.14%)，以MANEC病例數(shù)最少，這與Yucel等[16]的研究結(jié)果一致。我們發(fā)現(xiàn)各病理類型男女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不同病理類型患者年齡段分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但考慮本研究納入病例數(shù)較少，地區(qū)范圍限制，醫(yī)療水平差異，仍需大樣本研究進一步分析。

不同原發(fā)部位的NENs臨床首發(fā)癥狀有所差別。原發(fā)于消化道NENs患者常見癥狀為排便習(xí)慣改變(50.43%)、便血(20%)、腹痛(80%)等；原發(fā)于肺部的NENs患者常見癥狀為咳嗽(77.58%)、咯血(70.91%)、胸悶(65.45%)等；原發(fā)于肝臟、消化系統(tǒng)的NENs常表現(xiàn)為惡心、腹脹、食欲不振等；原發(fā)于眼部及頭頸部的NENs表現(xiàn)為迅速增大的無痛性腫塊。289例患者中，僅有5例出現(xiàn)了面部潮紅、腸痙攣等類癌綜合征臨床表現(xiàn)。所以NENs臨床表現(xiàn)并不典型。不同部位的原發(fā)腫瘤檢查手段有所差別，但確診仍需依靠病理檢查。

NENs的治療手段以手術(shù)為主，放化療為輔，手術(shù)是惟一可能獲得治愈的治療手段。本研究中，80.62%的患者行手術(shù)治療，10.73%接受化療，7.96%行放療，4.49%選擇保守姑息對癥治療，僅5例患者采用靶向治療，生存時間為15～42個月。有研究[17]報道NENs預(yù)后較差，需引起臨床醫(yī)師重視。本組患者隨訪中36例(12.45%)死亡，死亡患者的原發(fā)腫瘤多位于胰腺、肝臟、腹膜和肺。但由于NENs發(fā)病率較低且腫瘤具有高度異質(zhì)性，不同原發(fā)部位腫瘤患者的不同治療方案預(yù)后分析較為有限。研究[18]報道消化道NENs G1、G2、G3期患者的5年生存率分別為96%、65%、35%，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率<10%。也有研究[19，20]顯示女性患者的預(yù)后優(yōu)于男性患者，性別可能是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，這可能與女性性激素對免疫系統(tǒng)的作用有一定關(guān)系。

參考文獻：

[1] Turaga KK, Kvols LK. Recent progress in the understanding,diagnosis,and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. CA Cancer J Clin, 2011,61(2):113-132.

[2] Lawrence B, Gustafsson BI, Chan A, et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. Endocrinol Metab Clin Nor Am, 2011,40(1):1-18.

[3] 李增山.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及病理學(xué)進展[J].浙江大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2016,45(1):10-23．

[4] Strosberg J, Nasir A, Coppola D, et al. Correlation between gradeand prognosis in metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. Hum Pathol, 2009,40(9):1262-1268.

[5] Massironi S, Sciola V, Peracchi M, et al. Neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system[J].World J astroenterol, 2008,14(35):5377-5384.

[6] Dasari A.Trendsin the Incidence,Prevalence, and Survival Outcomes in Patients with Neuroendocrine Tumors in the United States[J]. JAMA Oncol, 2017,3(10):1335-1342.

[7] 陳萬青,鄭榮壽,曾紅梅,2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤,2015,24(1):171-180.

[8] Fraenkel M, Kim M, Faggiano A, et al. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature[J]. Endocr Relat Cancer, 2014,21(3):R153-163.

[9] 高欣,許春舫,郭凌川,等.蘇州地區(qū)146例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤流行病學(xué)和臨床病理特征分析[J].山東醫(yī)藥,2015,55(44):45-47.

[10] 玄基澤,陳丹,時暢,等.大連地區(qū)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學(xué)及臨床病理分析[J].中國癌癥雜志,2014,24(2):146-150.

[11] Scherubl H, Streller B, Stabenow R, et al. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: Epidemiological changes in Germany[J]. World J Gastroenterol, 2013,19(47):9012-9019．

[12] Starzynska T, Deptala A, Krolicki L, et al. Colorectal neuroendocrine neoplasms - management guidelines ( recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours)[J]. Endokrynol Pol, 2013,64(6):494-504．

[13] 依荷芭麗·遲,姜文昌,杜豐,等.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤252例臨床分析[J].中華腫瘤雜志,2013,35(1):67-70.

[14] Yzzici C, Boulay BR. Evolving role of the endoscopist in management of gastrointestinal neuroendocrine tumors[J]. World J Gastroenterol, 2017,23(27):4847-4855.

[15] 高尤亮,王晨,曾德華,等.消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤389例臨床病理分析[J].吉林醫(yī)學(xué),2014,35(7):1392-1393.

[16] Yucel B, Babacan NA, Kacan T, et al. Survival analysis and prognostic factors for neuroendocrine tumors in Turkey[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(11):6687-6692.

[17] 范振列,楊召,喬友林,等.109例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床病理特征與預(yù)后分析[J].中國腫瘤,2017,26(4):308-314.

[18] 陳光勇,黃受方.自身免疫性化生性萎縮性胃炎、胃的G細胞增生及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[J].中華病理學(xué)雜志,2014,43(1):34-35.

[19] 寇玉,高業(yè)博,馬杰,等.胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌 42 例預(yù)后分析[J]．中華胃腸外科學(xué)雜志,2013,16(6):570-573.

[20] 李劍昂,韓序,方圓,等.胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征及根治性手術(shù)后預(yù)后分析[J].中國實用外科雜志,2013,33(10):866-870.