超聲波的第二春即將到來

編譯 張薇薇

在多倫多的新寧研究所，醫(yī)生已經(jīng)開始使用聚焦超聲波，這種超生波是通過下圖中頭盔一樣的裝置進(jìn)行傳導(dǎo)的，目的是打通血腦屏障，使救命藥物輸送到腦部成為可能。

皮埃爾·居里（Pierre Curie）認(rèn)識了化學(xué)家瑪麗·斯克洛多夫斯卡（Marie Sklodowska），他們結(jié)婚后瑪麗成為居里夫人。居里放棄了他的物理學(xué)研究，加入到居里夫人的實驗室，在這里他們發(fā)現(xiàn)了放射性物質(zhì)釙和鐳。而在這一切之前，居里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了壓電現(xiàn)象。他發(fā)現(xiàn)有些物質(zhì)，比如石英、某些鹽類和陶瓷制品，當(dāng)受到擠壓時會形成一種電荷，當(dāng)然了，這不是核能。但是，多虧有了壓電，美國軍隊才能在第一次世界大戰(zhàn)時期定位敵人的潛艇，數(shù)以千計的準(zhǔn)父母才能在第一時間見到他們寶貝的面容，也許很快它就有可能成為醫(yī)生治愈疾病的工具。

你現(xiàn)在可能已經(jīng)猜出來了，超聲波是靠壓電運(yùn)行的，當(dāng)電壓加到壓電晶體中時，會使它產(chǎn)生震動發(fā)出聲波，當(dāng)返回的回聲轉(zhuǎn)化成電信號時，你就得到了諸如胎兒、潛艇的圖像。在過去的幾年里，這種低保真技術(shù)以某些不可思議的方式，已經(jīng)重塑了自己的形象。

研究人員正在努力讓病人的頭部戴上釋放超聲波的頭盔，以此來治療震顫和老年癡呆癥。他們也正利用低保真技術(shù)遠(yuǎn)程激活抗癌免疫細(xì)胞。一些新興企業(yè)正在設(shè)計口服膠囊和超聲振動灌腸劑來把藥物注射到血液里。有一家公司甚至使用沖擊波來治療傷口。這些都是居里永遠(yuǎn)也想象不到的。

那么這項具有百年歷史的技術(shù)，究竟是如何演變出這些新的應(yīng)用呢？這要歸功于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像的幫助以及大量的氣泡。中國南京的孫濤（音譯）作為一名交換生于2011年來到美國加州，并最終進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院的聚焦超聲實驗室學(xué)習(xí)。這位27歲的電氣工程專業(yè)的畢業(yè)生，研究一種特殊的氣泡——充滿氣體的微氣泡，技術(shù)人員用于提高模糊不清的超聲影像對比度的微氣泡。原理是這樣的：經(jīng)過超聲波擠壓氣泡的氣芯，使它們突然四處亂飛撞擊細(xì)胞組織，以此產(chǎn)生更強(qiáng)的回聲。孫濤說:“我們發(fā)現(xiàn)微氣泡有更多的功能，如可以運(yùn)用化學(xué)原理設(shè)計它們的外殼從而改變其物理特性，然后給它們加上尋找細(xì)胞組織的標(biāo)記，我們甚至可以把藥物附著在微氣泡上面?！?/p>

大約在20年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)那些微氣泡可以做很多事情，它們可以打通血腦屏障，一些神經(jīng)性疾病諸如癲癇、老年癡呆和帕金森癥等之所以如此難以治愈，正是由于有一層不通透的膜，98%的藥物就是因為它到達(dá)不了腦部。但是如果你在血腦屏障區(qū)放置大量的微氣泡，然后用聚焦超聲波束撞擊它們，那么那些微小的球狀物就會開始震蕩，并不斷變大，直到長到8微米大小，之后就會像巫師的魔法一樣，血腦屏障的大門被打開——有那么幾個小時，那些剛好在血液里的藥物（如化療藥物或抗癲癇藥物）也都順勢溜了進(jìn)去。這聽起來不但很酷，而且一點也不讓人害怕。巨大的壓力會使那些氣泡產(chǎn)生劇烈爆炸，從而使血腦屏障遭受不可逆轉(zhuǎn)的破壞。

孫濤的研究就涉及這個領(lǐng)域，去年他研制了一種裝置，可以聽到里面氣泡的聲音以及它們的穩(wěn)定程度。當(dāng)他用儀器輸入超聲波時，如果進(jìn)行監(jiān)聽，那么他就有可能找到一個最佳聽音位置，在這里監(jiān)測血腦屏障何時打開，從而氣泡不再需要爆裂。2017年11月份，孫濤的團(tuán)隊成功地在老鼠身上驗證了這種方法，并把他們的實驗結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

“從長遠(yuǎn)的觀點來看，我們想把它變成一種不需要特別復(fù)雜設(shè)備的方法，一種在任何醫(yī)生的辦公室里都能簡易操作的方法。”孫濤論文的共同作者、聚焦超聲波辦公室主任內(nèi)森·麥當(dāng)勞（Nathan McDannold）說。他與生物醫(yī)學(xué)物理學(xué)家?guī)炖瘴帧ずＤ釋帲↘ullervo Hynynen）一起發(fā)現(xiàn)了超聲血腦屏障破壞法。海尼寧正在多倫多的新寧研究所主持研究這個世界上第一例的臨床實驗，測試該方法在老年癡呆病人身上的有效性。目前的技術(shù)需要病人戴上特制的超聲頭盔，然后躺在核磁共振儀里面，以確保聲束達(dá)到正確的位置。為了使治療方法得到更加廣泛的推廣，設(shè)備必須像醫(yī)院里推來推去的超聲推車一樣輕便易行。

最近科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，血腦屏障治療并不是唯一從超聲和微氣泡中獲益的案例。舉例來說，用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎以及其他炎癥性腸病的常見藥物是不容易被結(jié)腸吸收的，所以這些藥物經(jīng)常是通過灌腸導(dǎo)入，非常不方便，需要操作數(shù)小時之久。但是如果你把超聲波發(fā)送到結(jié)腸，你就能把這個過程縮短到幾分鐘。2015年，麻省理工學(xué)院工程師羅伯特·蘭格（Robert Langer）以及當(dāng)時的博士生卡爾（Carl）開拓性地利用美沙拉嗪加上每天一秒鐘的超聲波連續(xù)治療兩周，老鼠的結(jié)腸炎就被治愈。用這個方法，把大分子的胰島素遞送到豬體內(nèi)也同樣有效。

此后，這兩人繼續(xù)在一個叫作Sunno Bio的新公司里開發(fā)這項技術(shù)。Sunno Bio公司是由有“麻省理工學(xué)院技術(shù)加速器”之稱的引擎公司所支撐。2018年后半年，該公司打算把這項技術(shù)申報到食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以申請批準(zhǔn)用于人體實驗。

超生儀把壓力波通過液體輸送到體內(nèi)，產(chǎn)生充滿氣泡的噴射流，能夠把上圖中那些微小的藥滴推送到周圍的組織中

Sunno Bio公司不是把這些人工制造的微氣泡注射進(jìn)去，而是利用超聲波在腸道環(huán)境中產(chǎn)生微氣泡。這些微氣泡就像噴射流，把液體里的東西一起推送到附近的組織中。除了這項秘密研究以外，Sunno Bio公司也正在致力于研究一種釋放超聲波的膠囊，這種膠囊能夠使胃里的胰島素發(fā)揮作用，因為胰島素在胃里很容易被分解消化，因此不能口服。但是卡爾說在用超聲波送進(jìn)血液里的分子種類中，他們必須找到分子大小的上限。他說:“我們不僅用小分子做了實驗，還用生物制劑做了實驗，我們已經(jīng)嘗試了用DNA和裸露的RNA做了實驗，甚至還做了基因編輯實驗，雖然聽起來可能缺乏研究深度，但它們都得到了有用的結(jié)果?！?/p>

2018年年初，卡爾和他的同事們利用超聲波遞送一小段RNA到患有大腸炎的老鼠體內(nèi)，這需要設(shè)計20毫米長的超聲棒，正好固定在它們的直腸內(nèi)。7天之后，炎癥蛋白的水平下降了7倍，癥狀已經(jīng)消失。

目前，在缺乏人體實驗數(shù)據(jù)的情況下，利用基因編輯和RNA沉默機(jī)制進(jìn)行基因治療所面臨的遞送問題，認(rèn)為可以利用超聲波來解決有點言之過早，但是這些早期的動物研究確實揭示出這項技術(shù)是完全可以用來在特定的組織內(nèi)治療遺傳病的。

然而，更讓人感興趣的是有可能利用超聲波遠(yuǎn)程控制基因工程細(xì)胞，這是加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程師王英曉（音譯，Peter Yingxiao Wang）領(lǐng)導(dǎo)的新研究承諾要做的工作。腫瘤學(xué)方面的最新熱點是設(shè)計免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞，使其更好地靶向殺死癌細(xì)胞。但是到目前為止，還沒有人發(fā)現(xiàn)一種方法能在不讓T細(xì)胞攻擊健康組織的情況下去追殺固態(tài)腫瘤。激活腫瘤附近的T細(xì)胞，而不激活其他組織的T細(xì)胞，就能解決這一問題。

王的團(tuán)隊在這個方向邁出了一大步，在他們所發(fā)表一篇文章里，他們證明了超聲波信號是如何轉(zhuǎn)變成一個遺傳信號的，那么秘訣是什么呢？那就是大量的微氣泡。這次他們把氣泡和一個特殊設(shè)計的T細(xì)胞表面蛋白偶聯(lián)在一起，這樣超聲波每次經(jīng)過的時候，氣泡就會擴(kuò)大和收縮，從而打開和關(guān)閉蛋白，讓鈣離子流進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，鈣離子最終將激活T細(xì)胞，從而激活一系列基因編碼的受體，指引著T細(xì)胞去攻擊腫瘤。

王說:“我們現(xiàn)在正致力于研究出一個探測裝置，增加另外一個受體，這樣我們就知道T細(xì)胞什么時候已經(jīng)在腫瘤區(qū)聚集，之后我們將使用超聲波把T細(xì)胞激活?！?/p>

居里夫人在居里去世的時候就已經(jīng)超越他了，她后來繼續(xù)贏得了另一個諾貝爾化學(xué)獎。這個讓她名聲大噪的發(fā)現(xiàn)——輻射——最終也奪走了她的生命，盡管在接下來的幾十年中，它拯救了如此多癌癥病人的生命。隨著超聲波的第二春的到來，也許她丈夫的第一個偉大發(fā)現(xiàn)也會如此。