基因編輯的意義：重寫生命代碼

編譯 毛毛熊

基因編輯是什么？

科學家認為它就像我們在電腦文檔中使用查找和替換工具來改正文檔中的拼寫錯誤一樣，不同之處在于，基因編輯是對DNA序列進行編輯而不是針對文字（DNA序列是一組生物代碼用以指導生物有機體進行相應的生命活動）。通過對基因進行編輯，研究人員可以破壞靶基因的功能，糾正有害基因突變，改變植物和動物（包括人類）的特定基因的活性。

基因編輯的意義

外界對基因編輯的諸多關注都是因為它有可能治療或預防人類疾病。成千上萬的遺傳性疾病可以代代相傳，其中許多類型都是非常嚴重的。這些遺傳性疾病并不罕見：25個孩子中有一個生來就患有遺傳性疾病，其中最常見的是囊性纖維化、鐮狀細胞貧血和肌營養(yǎng)不良?；蚓庉嬘型ㄟ^重寫病人細胞中致病的DNA來治療這些疾病。

但它不僅僅可以修復錯誤的基因，還可以被用于改變人類的免疫細胞以抵抗癌癥或者抵抗HIV感染；它也可以用來修復人類胚胎中的缺陷基因，防止嬰兒繼承嚴重疾病。然而，基因編輯的應用仍存在爭議，因為基因的變化會影響精子或卵子，這意味著基因編輯造成的任何副作用都會傳給后代。

它還有什么優(yōu)點呢？

由于許多原因，在農業(yè)相關的生產領域基因編輯的應用迅猛增加。使用基因編輯比傳統(tǒng)的基因改造更快、更便宜、更精準，也有利于生產者在不增加其他生物基因的情況下改善作物性狀，這些便捷促進某些地區(qū)引發(fā)了轉基因作物的種植高潮。通過基因編輯，研究人員已經研制出無籽西紅柿、不含谷蛋白的小麥（某些人生來對谷蛋白過敏）以及放久不會變成棕色的蘑菇。某些醫(yī)學領域也抓住了它的潛力。從事下一代抗生素生產的公司已經開發(fā)出了專門針對細菌而對機體無害的病毒，該病毒可以主動發(fā)現并攻擊危險細菌。與此同時，研究人員正在利用基因編輯技術保證豬器官能夠安全地移植到人類身上?；蚓庉嬕哺淖兞嘶A研究，它使科學家能夠精確地研究特定基因是如何發(fā)揮功能的。

基因編輯如何工作

編輯基因的方法有很多種，但是其中最為突出的是近年來用作分子工具、被稱為CRISPR-Cas9的方法。該方法的原理是：首先使用一個向導分子（CRISPR點）在一個生物體的遺傳密碼中找到一個特定的區(qū)域，例如突變基因，然后再用酶（Cas9）切除它。這樣做對關閉有害基因很有用，因為當細胞試圖修復損傷時，它通常會造成更多的損傷，從而更有效地破壞該突變基因。此外，還能對其他類型的基因進行修護。例如，修補有缺陷的基因，科學家可以切除突變的DNA、并用CRISPR-Cas9分子攜帶健康的DNA鏈來取代它。這其中的Cas9可以由不同的酶來替代，如CPF1，這樣可能使編輯DNA更有效。

基因又是什么？

基因是機體用來制造組織和器官所需的結構蛋白和酶的生物模板。它們由鏈狀的遺傳密碼組成，用字母G、C、T和A表示。人類有大約2萬個基因被組裝在23對染色體中，這些染色體高度壓縮在細胞的細胞核中。人類的基因中大約有1.5%序列是編碼的基因，另外10%的序列是基因的調控區(qū)，該區(qū)域確?；蛟谡_的時間和地點打開和關閉。剩下的DNA序列顯得毫無用處（編者注：隨著科學的進步，剩下的、看似無用的DNA序列實際上也在發(fā)揮作用，但具體發(fā)揮什么樣的作用還在探索過程中）。

G、C、T和A是什么？

遺傳密碼中的字母G、C、T和A分別指鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和腺嘌呤。在DNA中，這些分子成對出現：G與C配對，A與T配對。這些成對的“堿基”構成我們熟悉的DNA雙螺旋結構。一個基因由很多成對的堿基組成。在囊性纖維化中，被損傷的基因大約包含30萬個堿基對，而造成肌營養(yǎng)不良癥的基因大約涉及250萬個堿基對。我們每個人都從父母那里繼承的基因大約發(fā)生了60個新的突變，其中大部分突變來自于父親。

怎樣才能到達靶細胞呢？

這是一個非常大的挑戰(zhàn)。大多數藥物都是小分子，他們可以通過血液輸送到器官和組織。相比之下，用于基因編輯的分子是巨大的，進入細胞非常困難。但這還是可以實現。其中一種方法是將參與基因編輯的分子包裝到能感染特定類型細胞卻無毒無害的病毒中。改造后的病毒數以百萬計地被注射到血液中，或者直接注射到受影響的組織中。一旦進入體內，病毒就侵入靶細胞并釋放基因編輯分子來發(fā)揮作用。2017年，來自德克薩斯州的科學家在老鼠中用這種方法治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥，下一步進行臨床試驗。不過，病毒并不是唯一的方法。在肝臟中，研究人員利用脂肪顆粒將CRISPR-Cas9分子帶入其中。在胚胎中，微小的電擊在胚胎上形成小孔，這樣CRISPRCas9分子進入其中并進行相應的編輯。

它必須在體內完成嗎？

不用，在第一批基因編輯實驗中，科學家從病人的血液中收集細胞，在體外進行必要的基因編輯，然后將修復好的細胞再注入病人體內。在HIV治療中，這種方法或許很有應用前景。當HIV病毒進入體內后，它會感染并殺死免疫細胞。為了感染細胞，HIV首先必須識別免疫細胞表面的特定蛋白質并附著在上面?？茖W家從病人的血液中收集免疫細胞，并利用基因編輯技術切除細胞用以制造這些表面蛋白所需的DNA。沒有了這些用于識別的表面蛋白質，HIV病毒就不能再進入細胞了。這種方法可以用來對抗某些類型的癌癥：從病人的血液中收集免疫細胞并進行相應的編輯，從而生產表面蛋白，病毒識別表面蛋白進而與癌細胞結合并殺死癌細胞。科學家對細胞進行編輯使之成為癌細胞殺手后，在實驗室中進行大量繁殖，并將其注入病人體內。這樣做的好處在于這些改造過的細胞在重新放置于病人體內之前可以進行體外檢測，以確保其編輯過程中沒有出現錯誤。

會出什么問題？

雖然現代基因編輯技術相當精準，但是它并不完美。這個過程可能會發(fā)生一些意外，可能會脫靶到一些你不想進行編輯的細胞上。而且即使CRISPR到達需要編輯的細胞中，但是它在不同細胞中的表現也不盡相同，例如在某些細胞中，修復一個突變基因的兩個拷貝，但在另外一些細胞中只修復其中的一個拷貝。對于某一些遺傳性疾病來說，這或許無關緊要，但是如果是在單拷貝突變引起的疾病中，它可能存在問題。另一個可能存在的問題是在基因組中錯誤的地方進行編輯。這些編輯可能會脫靶到成百上千個位點上，而這些錯誤編輯有可能會破壞某些健康基因或關鍵基因的調控區(qū)域。

基因編輯最終能用于設計嬰兒嗎？

醫(yī)學界的最終目標旨在糾正兒童與成人的遺傳問題。也有少數的研究表明，該技術可以應用于修復胚胎中致病的突變。2017年，美國國家科學院和國家醫(yī)學院召集的科學家非常謹慎地批準了人類胚胎的基因編輯，僅用以預防最嚴重的疾病，目前僅有一例被證明是安全的。在胚胎期做的任何編輯都會影響人的所有細胞，并且將會傳遞給下一代，因此避免有害的、錯誤的編輯和副作用是非常重要的。人類胚胎工程也給設計嬰兒帶來擔憂，因為這是為了社會需求而不只是為了醫(yī)學需要而改變胚胎。例如，人們可能是為了使一個人更高或更聰明而對胚胎進行編輯。一般像這樣的性狀可能涉及成千上萬個基因，而且其中大部分是未知的。因此，就目前而言，設計嬰兒只是一個遙遠的前景。

還需要多久才能真正應用于病人？

很多諸如CRISPR-Cas9的編輯方法正在進行實驗或者正計劃投入研究，大部分是由中國的研究人員領銜各種類型的癌癥研究。2016年初，四川省的一位醫(yī)生為肺癌晚期患者提供了免疫細胞。預計在未來的幾年內，在美國和歐洲將進行更多的此類試驗。

下一步是什么？

堿基編輯一種溫和的基因編輯形式，它不是將DNA切成碎片，而是使用化學反應來改變DNA的堿基。到目前為止，它看起來不錯。2017年，中國的研究人員使用堿基編輯修復了基因突變導致的一種嚴重的血液疾病——β-地中海貧血的人類胚胎。

基因驅動基因驅動工程有能力將針對某種生物特定基因的改變推向整個生物群體。例如，它們可以用來使蚊子不育，從而減少它們對疾病的傳播。但是這項技術的應用極具爭議性，因為它有可能產生大量意想不到的生態(tài)后果。

表觀基因組編輯有些情況下你可能不想完全去除或替換一個基因，而只是簡單地抑制或增加它的活性?？茖W家現在正在研究CRISPR使其能達到這一目的，讓人們能更好地利用這一技術。