Boc保護(hù)的二胍基化合物的合成及自組裝

鄒曉亮,顧 君,孫雨人,錢 群

(上海大學(xué)理學(xué)院,上海200444)

胍及其衍生物由于具有特殊的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的理化性質(zhì),得到研究者的廣泛重視[1].在生物學(xué)領(lǐng)域,含有胍基片段的化合物已廣泛用于對(duì)含有雙氧陰離子的酶活性的調(diào)節(jié)[2],胍基還被用作一些反應(yīng)的催化劑,例如文獻(xiàn)[3]報(bào)道了胍基作為催化劑催化磷酰基的轉(zhuǎn)移反應(yīng).在超分子化學(xué)領(lǐng)域,胍基陽(yáng)離子與醋酸根陰離子可以形成離子輔助的氫鍵,增強(qiáng)其在極性溶劑特別是水中的結(jié)合作用[4-6],同時(shí)含有雙胍基的化合物形成胍基陽(yáng)離子之后可以用于對(duì)磷酸和硫酸化合物的識(shí)別[7-8].然而針對(duì)含有中性胍基化合物的研究報(bào)道卻并不多見(jiàn),本課題組合成了3種叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl,Boc)保護(hù)的中性胍基化合物,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)及測(cè)試發(fā)現(xiàn)3種化合物在弱極性溶劑和固態(tài)時(shí)都可以通過(guò)分子間氫鍵作用形成二聚體.這一發(fā)現(xiàn)也為后續(xù)開(kāi)展相關(guān)方面的研究奠定了基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑和儀器

試劑:鹽酸胍,間苯二甲酸,吩噻嗪,Boc酸酐,2-氯-1-甲基碘代吡啶,溴乙烷,氫化鈉(NaH),三氯氧磷(POCl3),高錳酸鉀(KMnO4),氫氧化鈉(NaOH).

儀器:核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)波譜儀(Bruker,AV 500 MHz),晶體X-射線衍射儀(Bruker,Smart ApexⅡ).

1.2 Boc保護(hù)的胍基化合物的合成

1.2.1 Boc單保護(hù)胍基化合物2的合成[9]

將15.0 g胍的鹽酸鹽1和13.0 g NaOH加入250 mL圓底燒瓶中,同時(shí)加入50 mL去離子水.將反應(yīng)體系在0?C攪拌30 min,之后將溶解在25 mL 1,4-二氧六環(huán)中的Boc酸酐(17.0 g)用滴液漏斗在30 min內(nèi)滴加到反應(yīng)的混合溶液中,再將反應(yīng)體系在室溫下攪拌過(guò)夜.反應(yīng)結(jié)束后,將1,4-二氧六環(huán)通過(guò)減壓蒸餾去除,剩余溶液用乙酸乙酯萃取3次(3×60 mL),有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾得到固體粗產(chǎn)品,用正己烷重結(jié)晶可以得到9.0 g白色固體產(chǎn)物2,產(chǎn)率56%.1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 1.33(s,9H),6.72(br s,4H).13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6):28.3,75.8,162.8,163.1.

1.2.2 Boc雙保護(hù)胍基化合物A的合成

將10.0 g胍的鹽酸鹽1和16.8 g NaOH加入500 mL圓底燒瓶中,同時(shí)加入100 mL去離子水,將反應(yīng)體系在0?C攪拌30 min,之后將溶解在50 mL 1,4-二氧六環(huán)中的Boc酸酐(57.2 g)用滴液漏斗在30 min內(nèi)滴加到反應(yīng)的混合溶液中,再將反應(yīng)體系在室溫下攪拌過(guò)夜.反應(yīng)結(jié)束后,將1,4-二氧六環(huán)通過(guò)減壓蒸餾去除,剩余溶液用乙酸乙酯萃取3次(3×60 mL),有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾得到固體粗產(chǎn)品,用正己烷重結(jié)晶可以得到21.6 g白色固體產(chǎn)物A,產(chǎn)率79%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 1.33(s,18H),6.72(br s,2H),10.90(br s,1H).13C-NMR(125 MHz,CDCl3):27.9,80.6,152.4,158.5.

1.2.3 Boc保護(hù)的二胍基化合物B的合成

將1.3 g間苯二甲酸4和4.0 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶3加入含有30 mL N-甲基吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone,NMP)的圓底燒瓶中,將混合體系先在室溫下攪拌30 min,再在50?C下攪拌30 min,冷卻至室溫后,將3.0 g Boc單保護(hù)的胍2和3.0 g二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine,DIPEA)加入混合體系中,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜.反應(yīng)結(jié)束后,向反應(yīng)混合物中加入適量的水和乙酸乙酯,用分液漏斗靜置萃取有機(jī)相,連續(xù)萃取3次(3×60 mL),有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,粗產(chǎn)品用柱層析進(jìn)行分離(洗脫劑為乙酸乙酯∶石油醚=1∶6(體積比,下同))得到2.1 g產(chǎn)物B,產(chǎn)率60%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 10.74(br s,1H),9.98(br s,2H),9.03(s,1H),8.58(s,2H),8.07(d,J=7.3 Hz,2H),7.42(t,J=7.6 Hz,1H),1.16(s,18H).13C-NMR(125 MHz,CDCl3):28.0,82.8,127.4,130.2,131.9,138.1,153.6,160.0,178.9.

1.2.4 Boc保護(hù)的二胍基化合物C的合成

(1)化合物7的合成.將3.0 g吩噻嗪6溶解在30 mL二甲基甲酰胺(N,N-dimethyllformamide,DMF)中,在0?C下加入1.2 gNaH,攪拌30 min,向混合溶液中加入3.3 g溴乙烷6.反應(yīng)結(jié)束后,向混合體系中加入適量的水,用乙酸乙酯萃取3次(3×50 mL),有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾得到粗產(chǎn)品,柱層析分離(洗脫劑為乙酸乙酯∶石油醚=1∶15)得到3.1 g產(chǎn)物7,產(chǎn)率90%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.14(d,J=8.0 Hz,4H),6.85(t,J=8.0 Hz,4H),3.84(q,J=6.9 Hz,2H),1.39(t,J=5.1 Hz,3H).13C-NMR(125 MHz,CDCl3):145.61,127.83,127.42,125.35,122.46,115.77,43.48,14.03.

(2)化合物8的合成[10].將3.0 g N-乙基吩噻嗪7溶解在15 mLDMF中,在0?C下滴加12.1 g三氯氧磷,滴加結(jié)束后,將反應(yīng)的混合體系放在油浴中回流1 d.反應(yīng)結(jié)束后,向混合溶液中加入飽和的NaHCO3溶液,用乙酸乙酯萃取3次(3×50 mL),有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾得到粗產(chǎn)品,柱層析分離(洗脫劑為乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶5)得到1.9 g淡黃色固體產(chǎn)物8,產(chǎn)率50%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 9.76(s,2H),7.60(dd,J=8.5,2.0 Hz,2H),7.49(d,J=1.9 Hz,2H),6.90(d,J=8.5 Hz,2H),3.96(q,J=14.5 Hz,2H),1.44(t,J=7.2 Hz,3H).13C-NMR(125 MHz,CDCl3):12.71,43.07,115.10,123.69,128.09,130.36,131.89,148.34,189.84.

(3)3,7-二甲酸-N-乙基吩噻嗪9的合成[11].將1.0 g 3,7-二醛基-N-乙基吩噻嗪8溶解在20 mL四氫呋喃(tetrahydrofuran,THF)和丙酮的混合溶液中,同時(shí)將8.4 g KMnO4溶解在20 mL水中,并且加入上述THF和丙酮的混合溶液中回流反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)混合溶液冷卻,過(guò)濾,減壓蒸餾除掉有機(jī)溶劑,向水相中滴加1 mol/L的鹽酸溶液,有白色的固體析出,過(guò)濾,真空干燥得到0.9 g白色固體產(chǎn)物9,產(chǎn)率90%.1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 8.5(d,J=1.1 Hz,2H),8.2(d,J=9.0 Hz,2H),7.8(d,J=9.1 Hz,2H),4.3(q,J=14.5 Hz,2H),1.4(t,J=7.1 Hz,3H).13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6):166.0,142.6,134.7,125.1,124.7,123.2,118.0,43.8,12.4.

(4)Boc保護(hù)的二胍基化合物C的合成[12].將0.51 g 3,7-二甲酸-N-乙基吩噻嗪9和0.83 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶3溶解在20 mLNMP中,將混合體系先在室溫下攪拌30min,再在50?C下攪拌30 min,冷卻至室溫后,將0.64 g Boc單保護(hù)的胍2和0.63 g二異丙基乙胺(DIPEA)加入混合體系中,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜.反應(yīng)結(jié)束后,向反應(yīng)混合物中加入適量的水和乙酸乙酯,用分液漏斗靜置萃取有機(jī)相,連續(xù)萃取3次(3×30 mL),有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,粗產(chǎn)品用柱層析進(jìn)行分離(洗脫劑為乙酸乙酯∶石油醚=1∶5)得到0.31 g產(chǎn)物C,產(chǎn)率33%.1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 11.07(br s,1.8H),9.76(br s,1.8H),8.83(d,J=2.1 Hz,1.8H),8.66(br s,1.9H),8.38(dd,J=2.0,9.0 Hz,2H),7.78(d,J=9.2 Hz,2H),4.43(q,J=14.2 Hz,2H),1.50(s,18H),1.46(t,J=7.0 Hz,3.3H).13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6):12.53,28.18,43.59,82.71,117.24,123.00,124.62,131.93,134.10,141.76,159.42,170.83.

上述合成路線如圖1所示.

2 3種Boc保護(hù)的胍基化合物的核磁共振稀釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

將Boc保護(hù)的胍基化合物A,B和C分別配制成不同濃度的溶液,濃度從大到小依次為150.0,100.0,75.0,50.0,25.0,10.0,5.0,2.5,1.0,0.5 mmol/L,然后在室溫下分別檢測(cè)其在不同濃度中的NMR氫譜,并觀察化學(xué)位移隨濃度的變化,其中化合物A中叔丁基的氫在不同濃度下NMR氫譜的化學(xué)位移如圖2所示.由圖可見(jiàn):濃度由下向上逐漸降低,當(dāng)濃度為150.0 mmol/L時(shí)叔丁氧羰基中—CH3氫的化學(xué)位移為1.47;當(dāng)濃度為0.5 mmol/L時(shí),化學(xué)位移為1.49,說(shuō)明隨著溶液濃度的不斷降低,在分子間氫鍵的作用下形成二聚體,導(dǎo)致化學(xué)位移逐漸增大.

圖1 Boc保護(hù)胍基化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of the Boc-protected bisguanidines

圖2 化合物A的NMR稀釋實(shí)驗(yàn)譜圖Fig.2 NMR dilution experiment spectra of the compound A

化合物B和C中Ha,Hb在不同濃度下化學(xué)位移的NMR譜圖如圖3和4所示.從圖3中可以觀測(cè)到化合物B在濃度為150.0 mmol/L時(shí)苯環(huán)中Hb的化學(xué)位移為8.12,當(dāng)濃度降低到0.5 mmol/L時(shí)化學(xué)位移增大到8.21.同樣,叔丁基中的Ha在濃度為150.0 mmol/L時(shí)化學(xué)位移為1.23,在濃度為0.5 mmol/L時(shí)化學(xué)位移為1.37.從圖4中同樣可以觀測(cè)到化合物C中Ha,Hb的化學(xué)位移隨溶液的不斷稀釋而不斷增大,側(cè)面證明了隨著濃度的不斷降低,化合物B和C在溶液中不斷形成二聚體,由分子間氫鍵的作用導(dǎo)致化學(xué)位移的不斷增大.

圖3 化合物B的NMR稀釋實(shí)驗(yàn)譜圖Fig.3 NMR dilution experiment spectra of the compound B

化合物A自組裝的單晶結(jié)構(gòu)如圖5所示,其中基本的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元如圖6所示.由單晶解析發(fā)現(xiàn),圖6中化合物A中的O6(羰基中的氧)和叔丁基中—CH3氫的距離大約為0.26 nm,在氫鍵作用的距離之內(nèi),故存在分子間氫鍵的作用.

從上述3種化合物的NMR稀釋實(shí)驗(yàn)[13]譜圖中可以發(fā)現(xiàn),隨著溶液濃度的改變,3種化合物的化學(xué)位移隨之發(fā)生改變,證明中性二胍化合物分子間存在氫鍵作用,同時(shí)也得到了化合物A自組裝的單晶結(jié)構(gòu),從而進(jìn)一步證明了上述結(jié)論.

3 結(jié)束語(yǔ)

本工作首先利用Boc酸酐保護(hù)鹽酸胍合成出第一種中性胍基化合物A;然后通過(guò)探索不同的反應(yīng)條件,發(fā)現(xiàn)間苯二甲酸通過(guò)2-氯-1-甲基碘代吡啶的活化,在二異丙基乙胺作為堿的條件下可以較好地合成出化合物B;最后,選取吩噻嗪作為骨架,通過(guò)一系列修飾成功合成出中性胍基化合物C.為了證明3種化合物之間存在分子間氫鍵的相互作用,采用了NMR稀釋實(shí)驗(yàn)和單晶測(cè)試兩種研究分子間氫鍵最常用的方法.由NMR稀釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以明顯看出,隨溶液濃度的變化,3種Boc保護(hù)的中性胍基化合物特征位點(diǎn)的化學(xué)位移都出現(xiàn)了明顯的變化,同時(shí)化合物A 自組裝的單晶結(jié)構(gòu)也進(jìn)一步證明了中性胍基化合物存在分子間的氫鍵作用.

圖4 化合物C的NMR稀釋實(shí)驗(yàn)譜圖Fig.4 NMR dilution experiment spectra of the compound C

圖5 化合物A自組裝的單晶結(jié)構(gòu)Fig.5 Self-assembly single crystal structure of the compound A

圖6 化合物A自組裝的結(jié)構(gòu)單元Fig.6 Self-assembly structural unit of the compound A

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