特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療原發(fā)性痛經(jīng)有效性與安全性研究

張 杰，白繼庚，白麗霞*，丁 玲，趙 敏，史莉玲，李 艷

（1．山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2．山西省兒童醫(yī)院 山西省婦幼保健院，山西 太原 030000）

原發(fā)性痛經(jīng)，是指無(wú)明顯生殖器官病變，無(wú)明確病因，癥狀表現(xiàn)為行經(jīng)期間出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹，并伴有腰酸、惡心、嘔吐、頭痛等其他不適的一種疾病[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療原發(fā)性痛經(jīng)常用藥物包括非甾體抗炎藥、口服避孕藥、鈣離子通道阻滯劑等，短時(shí)療效較好，但副作用大。中醫(yī)治療方法主要有針刺法、艾灸法以及中藥治療，療效較好，副作用小。本次研究采用的特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光痛經(jīng)治療技術(shù)亦是采用中醫(yī)治療痛經(jīng)的原理，利用特定波長(zhǎng)的低功率可見(jiàn)光照射臍下“氣海”，“關(guān)元”兩大穴位，刺激子宮組織，促使子宮組織細(xì)胞分泌一氧化氮、環(huán)磷鳥(niǎo)苷酸等物質(zhì)，促進(jìn)子宮平滑肌舒緩，恢復(fù)子宮組織血液循環(huán)，增強(qiáng)受損子宮肌肉細(xì)胞的的代謝作用，最終達(dá)到治療痛經(jīng)的目的。

1　材料與方法

1.1　研究對(duì)象來(lái)源

通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)招募方式，于山西省某高校在校本科生與研究生中募集受試者，與符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)并詳細(xì)了解本試驗(yàn)且自愿參加的受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2　病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①年滿(mǎn)15周歲以上，35歲以下，經(jīng)腹部超聲檢查，發(fā)現(xiàn)不存在誘發(fā)痛經(jīng)的如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等疾患。

②體檢后醫(yī)學(xué)狀況穩(wěn)定且無(wú)活躍疾病。

③了解當(dāng)前研究的機(jī)密性與隱私性并簽署了知情同意書(shū)。

④配合本次研究流程且有意向參與當(dāng)前研究全過(guò)程。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①30天內(nèi)參與過(guò)其他臨床研究。

②具有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或精神疾病。

③被診斷患有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等婦科疾病。

④有口服避孕藥歷史。

⑤妊娠試驗(yàn)呈陽(yáng)性。

⑥對(duì)光治療有敏感史。

1.2.3脫落標(biāo)準(zhǔn)

①受試者或者其法定代理人撤回對(duì)臨床試驗(yàn)參與同意的情況。

②受試者未按照正確治療方法進(jìn)行治療的情況。

③受試者未參與而造成不能進(jìn)行持續(xù)觀察的情況。

④受試者因?yàn)槭中g(shù)、藥物或者其他情況而對(duì)試驗(yàn)安全性、有效性造成影響的情況。

⑤試驗(yàn)治療過(guò)程中有10次未治療的情況。

1.2.4終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

①違反納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

②受試者出現(xiàn)重大異常反應(yīng)或由于異常反應(yīng)受試者要求退出試驗(yàn)。

③在試驗(yàn)前未發(fā)現(xiàn)，受試者存在精神疾患的情況。

④臨床試驗(yàn)委托人以臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械安全性等問(wèn)題為由要求終止臨床試驗(yàn)的情況，臨床試驗(yàn)審議委員會(huì)要求終止試驗(yàn)，則需根據(jù)要求終止試驗(yàn)。

1.3　研究方法

1.3.1樣本選擇與分組

在學(xué)校通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)招募的方式共招募受試者160人，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)并遵循自愿參加原則共篩選出合格的原發(fā)性痛經(jīng)者130例。使用隨機(jī)數(shù)法分組：將所有合格患者按報(bào)名時(shí)序號(hào)排序，利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生130個(gè)隨機(jī)數(shù)，對(duì)應(yīng)每一個(gè)受試者，再對(duì)其排序，取序號(hào)為1～100患者作為試驗(yàn)組，共100人；取序號(hào)為101～130患者作為對(duì)照組，共30人。試驗(yàn)過(guò)程采用三盲法，三盲主體分別為患者、研究人員、資料收集者。

1.3.2評(píng)價(jià)指標(biāo)

①COX痛經(jīng)癥狀量表（the COX menstrual symptom scale，CMSS）得分

該量表從痛經(jīng)癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用0-4分的五級(jí)評(píng)分法，疾病程度與得分成正比，該量表具備良好的可信度，因而能客觀真實(shí)的反應(yīng)出治療情況[2]。

②視覺(jué)模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）得分

該量表包含 10cm 的刻度線(xiàn)，分值為0～10分，共十一個(gè)等級(jí)，分值越高疼痛越嚴(yán)重，患者則需在線(xiàn)上標(biāo)出刻度以該分值表示疼痛的程度。VAS評(píng)分從基線(xiàn)降低大于10%被認(rèn)為對(duì)患者是有效的[3]。

③質(zhì)量控制

在受試者篩查結(jié)束后未開(kāi)始治療的第一次月經(jīng)期間（t0時(shí)間點(diǎn)）由研究人員進(jìn)行基線(xiàn)資料的收集，經(jīng)治療后在其第二次至第四次（t1、t2、t3時(shí)間點(diǎn)）每次月經(jīng)期間進(jìn)行隨訪(fǎng)，收集數(shù)據(jù)并記錄下不良反應(yīng)情況。

1.4　統(tǒng)計(jì)方法

2　研究結(jié)果

2.1　基礎(chǔ)資料比較

2.1.1年齡比較

治療過(guò)程中，因特殊原因共剔除受試者9人，其中試驗(yàn)組剔除7人，剔除率7%，剩余93人；對(duì)照組剔除2人，剔除率6.7%，剩余28人，兩組年齡比較見(jiàn)表1。

表1　兩組患者年齡比較

兩組痛經(jīng)者中，年齡均為2 1～2 9歲，t檢驗(yàn)P=0.4＞0.05，兩組患者年齡無(wú)差別。

2.1.2基礎(chǔ)得分比較

表2　治療前兩組各項(xiàng)得分比較

治療前組間VAS得分、COX嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），基礎(chǔ)得分均衡可比。

2.2　治療結(jié)果

2.2.1視覺(jué)模擬量表得分

①治療結(jié)束后VAS得分有效率比較

治療結(jié)束后兩組有效率比較x2=7.146，P=0.009＜0.05，試驗(yàn)組有效率為76.3%，對(duì)照組有效率為50%，兩組有效率不同，試驗(yàn)組高于對(duì)照組。

表3　兩組有效率比較

②重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果

試驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)Mauchly球型檢驗(yàn)P=0.776＞0.1，滿(mǎn)足球型假設(shè)，時(shí)間、分組因素及時(shí)間與分組交互作用分析結(jié)果如下表：

表4　時(shí)間、分組因素及交互作用分析結(jié)果

表中結(jié)果顯示時(shí)間因素與分組因素均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者間存在交互作用（F=3.847，P=0.01＜0.05），表明分組因素與時(shí)間因素對(duì)VAS得分相互影響，彼此之間不獨(dú)立，需進(jìn)一步分析各自對(duì)得分的影響。

③不同時(shí)間點(diǎn)組間及組內(nèi)VAS得分比較

由于時(shí)間因素與分組因素間存在交互作用，單獨(dú)比較各時(shí)間點(diǎn)組間及各組組內(nèi)得分見(jiàn)下表。

表5　不同時(shí)間點(diǎn)組間、組內(nèi)得分比較

固定時(shí)間因素比較兩組得分可知治療后t2、t3時(shí)間點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組較對(duì)照組得分分別降低1.36和1.31分，表明兩組得分情況不同，試驗(yàn)組得分低于對(duì)照組。固定分組因素經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)（t0與t3）顯示治療前后試驗(yàn)組與對(duì)照組得分均有差別；試驗(yàn)組得分降低2.16±2.25分，對(duì)照組降低0.89±1.45分，表明治療結(jié)束后兩組得分均不同，試驗(yàn)組得分降低程度大于對(duì)照組。

④各時(shí)間點(diǎn)各組VAS分值趨勢(shì)變化圖，見(jiàn)圖1

圖中顯示兩組VAS得分均隨時(shí)間推移呈下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組得分始終位于對(duì)照組下方，下降幅度大于對(duì)照組，下降趨勢(shì)較對(duì)照組更加明顯。

2.2.2COX痛經(jīng)癥狀量表得分

①重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果

圖1　VAS得分變化趨勢(shì)圖

嚴(yán)重程度得分?jǐn)?shù)據(jù)經(jīng)Mauchly球型檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P＜0.001，不滿(mǎn)足球型假設(shè)，經(jīng)自由度校正后采用Greenhouse-Geisser結(jié)果；持續(xù)時(shí)間得分?jǐn)?shù)據(jù)經(jīng)Mauchly球型檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P=0.154＞0.1，滿(mǎn)足球型假設(shè)。分析結(jié)果如下表：

表6　時(shí)間、分組因素及交互作用分析結(jié)果

嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分分析結(jié)果顯示時(shí)間因素、分組因素均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均存在交互作用，需固定時(shí)間與分組因素作進(jìn)一步分析。

②不同時(shí)間點(diǎn)組間及組內(nèi)COX得分比較

表7　不同時(shí)間點(diǎn)組間及組內(nèi)COX嚴(yán)重程度得分比較

表8　不同時(shí)間點(diǎn)組間及組內(nèi)COX持續(xù)時(shí)間得分比較

固定時(shí)間因素比較兩組嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分可知t1、t2、t3時(shí)間點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組較對(duì)照組COX嚴(yán)重程度得分分別降低3.59、3.86、4.46分，COX持續(xù)時(shí)間得分分別降低3.59、3.86、4.46分，表明兩組得分情況不同，試驗(yàn)組得分低于對(duì)照組。

固定分組因素經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)（t0與t3）顯示治療前后試驗(yàn)組與對(duì)照組組內(nèi)COX嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分均有差別，表明試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后得分均不同；治療結(jié)束后COX嚴(yán)重程度得分試驗(yàn)組降低9.43±9.56分，對(duì)照組降低4.85±5.25分；COX持續(xù)時(shí)間得分試驗(yàn)組降低10.35±9.87，對(duì)照組降低4.00±7.28，試驗(yàn)組得分降低程度均大于對(duì)照組。

③各組不同時(shí)間點(diǎn)嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分變化趨勢(shì)圖

圖2與圖3顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組得分均隨時(shí)間推移呈下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組得分均位于對(duì)照組下方，下降幅度大于對(duì)照組，下降趨勢(shì)較對(duì)照組更加明顯。

圖2　COX嚴(yán)重程度得分變化趨勢(shì)圖

圖3　COX持續(xù)時(shí)間得分變化趨勢(shì)圖

3　討 論

3.1　原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生現(xiàn)狀

原發(fā)性痛經(jīng)（PD）高發(fā)于青春期女性，國(guó)外對(duì)PD的發(fā)生率估計(jì)差異較大，范圍從50%-90%不等[4]。2000年全國(guó)婦女月經(jīng)生理實(shí)常數(shù)協(xié)作組抽樣報(bào)道我國(guó)痛經(jīng)發(fā)生率為56.06%[5]。張洪等對(duì)1585名醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)女生調(diào)查顯示痛經(jīng)的發(fā)生率為74.03%[6]，孫艷明等對(duì)天津地區(qū)五所高校1800名女大學(xué)生調(diào)查顯示痛經(jīng)的發(fā)生率為77.94[7]，諸多文獻(xiàn)報(bào)道揭示我國(guó)青少年女性痛經(jīng)的高發(fā)生率。痛經(jīng)作為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，會(huì)對(duì)女性健康、社會(huì)關(guān)系、工作或者學(xué)校活動(dòng)以及心理狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，也是影響女性生活質(zhì)量和社會(huì)活動(dòng)最常見(jiàn)的婦科疾病之一[8]。

3.2　“特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療技術(shù)”治療原理

本次試驗(yàn)使用的特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療采用中醫(yī)穴位刺激治療痛經(jīng)原理，利用低功率可見(jiàn)光照射臍下“氣?！薄ⅰ瓣P(guān)元”兩大穴位，刺激子宮組織細(xì)胞，促使子宮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮等物質(zhì)，通過(guò)這些物質(zhì)的生物學(xué)活性，達(dá)到治療痛經(jīng)的目的。

一氧化氮（NO）作為一種小分子化合物，具有廣泛的生物學(xué)活性，它參與了包括人子宮內(nèi)膜在內(nèi)的許多組織的病理生理過(guò)程[9]。NO在VEGF等血管生成因子之間起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，能促進(jìn)血管生成，作用于子宮平滑肌則能緩解組織缺血缺氧引起的疼痛，從而緩解痛經(jīng)[10]。同時(shí)NO作為一種重要的平滑肌舒張因子，當(dāng)其濃度升高時(shí)，可舒張子宮平滑肌，調(diào)節(jié)子宮收縮性，增強(qiáng)子宮局部供血供氧，可對(duì)抗由于內(nèi)皮素、前列腺素等細(xì)胞因子引起的子宮收縮，從而抑制痛經(jīng)[11]。此外，NO還參與外周及中樞水平的痛覺(jué)調(diào)節(jié)，在外周作用于不同的靶細(xì)胞，通過(guò)NO-CGMP途徑表現(xiàn)為致痛和鎮(zhèn)痛雙重作用，這種雙重作用決定于局部NO的生成量，當(dāng)NO生成減少時(shí)可促進(jìn)傷害性信息傳遞產(chǎn)生疼痛，生成量增多時(shí)，則起抑制作用而表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛。因此增加子宮組織中NO含量是抑制痛經(jīng)的一種可行方法[12]。

3.3　治療效果分析

3.3.1“特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療技術(shù)”可降低疼痛程度

VAS量表得分能直接反映出疼痛值的變化，因此其得分變化能直觀反映出治療效果。本次試驗(yàn)觀察到治療過(guò)程中試驗(yàn)組VAS得分隨時(shí)間的推移持續(xù)、逐步下降，治療結(jié)束后試驗(yàn)組有效率（73.4%）高于對(duì)照組（50%）。時(shí)間與分組均對(duì)得分存在影響且彼此并不獨(dú)立，固定時(shí)間因素與分組因素均觀察到試驗(yàn)組得分明顯低于對(duì)照組，VAS得分變化趨勢(shì)圖也直觀的顯示出了試驗(yàn)組得分的明顯下降趨勢(shì)，由此可知“特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療技術(shù)”可降低疼痛程度并明顯改善疼痛狀況。

3.3.2“特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療技術(shù)”可改善痛經(jīng)癥狀

COX痛經(jīng)癥狀量表包含了18個(gè)因素，分為嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間兩個(gè)維度來(lái)評(píng)價(jià)痛經(jīng)癥狀，其得分的變化能綜合、全面性的反映出治療后的效果。治療過(guò)程中，可明顯觀察到試驗(yàn)組嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分均穩(wěn)定、持續(xù)且大幅度下降。分組與時(shí)間因素均對(duì)得分產(chǎn)生影響并存在交互作用，當(dāng)固定時(shí)間點(diǎn)分析組間得分觀察到嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，且各個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間得分均有差別；固定分組因素觀察治療前后組內(nèi)得分顯示試驗(yàn)組嚴(yán)重程度與持續(xù)時(shí)間得分均大幅下降，下降程度明顯大于對(duì)照組，且前后得分差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合得分變化趨勢(shì)圖中試驗(yàn)組得分明顯的下降趨勢(shì)以及CMSS量表的特點(diǎn)，表明了“特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療技術(shù)”可以改善痛經(jīng)癥狀。

3.3.3可能存在安慰劑效應(yīng)

VAS與COX嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間試驗(yàn)組與對(duì)照組得分變化趨勢(shì)圖均顯示得分隨時(shí)間的推移呈逐步下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組下降幅度大，趨勢(shì)明顯而陡峭，且各時(shí)間點(diǎn)得分均在對(duì)照組下方（不考慮基線(xiàn)值）；對(duì)照組下降幅度小，趨勢(shì)平緩而不明顯。結(jié)合重復(fù)測(cè)量方差分析與組間獨(dú)立t檢驗(yàn)結(jié)果，可以判定試驗(yàn)組與對(duì)照組得分具有明顯差異。由于本次試驗(yàn)采用三盲法實(shí)施，患者在參加治療時(shí)并不知道自己具體組別，因此對(duì)照組得分隨時(shí)間緩慢下降可考慮安慰劑效應(yīng)的存在，由此可解釋組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)顯示對(duì)照組治療前后得分也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)全程未發(fā)現(xiàn)任何一例嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，表明該治療方法是可靠、安全的。

4　小結(jié)及展望

目前對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療大多是對(duì)癥治療，西藥具有較好的治療效果，鎮(zhèn)痛效果明顯，但副作用強(qiáng)烈，不宜長(zhǎng)期使用；中醫(yī)中藥治療原發(fā)性痛經(jīng)諸多文獻(xiàn)報(bào)道均有顯著療效，且副作用輕微，但目前中醫(yī)治療原發(fā)性痛經(jīng)推廣度較差，消耗時(shí)間，臨床上也沒(méi)有完善的理論機(jī)制，大多是經(jīng)驗(yàn)治療。本次試驗(yàn)已經(jīng)觀察到“特定波長(zhǎng)低功率可見(jiàn)光治療儀”治療原發(fā)性痛經(jīng)的有效性與安全性，后續(xù)我們還將對(duì)患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)觀察，以驗(yàn)證其長(zhǎng)期療效。

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