替吉奧所致重癥藥物性間質(zhì)性肺疾病一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊霄霄，孫亞萍，薛旗山，李德強(qiáng)，趙麗君，閆春良*

替吉奧（S-1）為氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，可用于胃癌、頭頸部癌、結(jié)直腸癌及非小細(xì)胞肺癌等治療。有關(guān)使用S-1導(dǎo)致藥物性間質(zhì)性肺疾?。╠rug-induced interstitial lung disease，DILD），鮮見(jiàn)報(bào)道。本文報(bào)道了2016年9月北京航天總醫(yī)院收治的1例S-1導(dǎo)致重癥DILD患者的臨床資料、診療經(jīng)過(guò)，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)S-1導(dǎo)致DILD的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，66歲，身高173 cm，體質(zhì)量80 kg，體表面積2.0 m2，主因“間斷發(fā)熱20余天，再發(fā)3 d”于2016-09-23收入北京航天總醫(yī)院。既往史：2013年因膀胱癌行根治性膀胱全切除術(shù)；2016年8月因膀胱癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移口服S-1（早餐后40 mg，晚餐后60 mg，服21 d、休14 d為1個(gè)療程），于第2個(gè)療程第5天出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫38 ℃），查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）1.31×109/L〔參考范圍：（4.00～10.00）×109/L〕，中性粒細(xì)胞（NE）0.67×109/L〔參考范圍：（2.00～7.00）×109/L〕，血小板計(jì)數(shù)（PLT）88×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕，C反應(yīng)蛋白（CRP）55.0 mg/L（參考范圍：＜100.0 mg/L）；2016-08-31查肺部CT：雙下肺近胸膜處可見(jiàn)細(xì)網(wǎng)格影（見(jiàn)圖1）。予以重組人粒細(xì)胞刺激因子升高白細(xì)胞及間斷服用非甾體抗炎藥后體溫降至正常。2016-09-20（第3個(gè)療程第3天）因服用S-1后再次出現(xiàn)低熱，3 d后入院。入院查體：左頸部及鎖骨上窩可觸及多枚鴿子蛋大小淋巴結(jié)，質(zhì)韌、活動(dòng)差、無(wú)壓痛，雙下肺可聞及Velcro啰音，無(wú)杵狀指。于2016-09-24查血常規(guī)：WBC 3.76×109/L，NE 2.47×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）1.14×109/L〔參考范圍：（0.80～4.00）×109/L〕，尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等正常。入院后繼續(xù)予以S-1化療，同時(shí)予以胸腺五肽、烏苯美司等提高免疫力?；颊呷蚤g斷低熱，但可自行降至正常。2016-09-27（入院第5天）復(fù)查WBC 1.38×109/L，NE 0.46×109/L，PLT 56×109/L，CRP 129.0 mg/L，降鈣素原（PCT）0.22 ng/ml（參考范圍：0～0.25 ng/ml）。予以皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子（生產(chǎn)廠家：山東齊魯制藥有限公司）300 μg，1次/d。于2016-10-01（入院第9天）患者出現(xiàn)呼吸困難，滿肺可聞及細(xì)濕啰音。予面罩吸氧10 L/min，血?dú)夥治觯貉核釅A度（pH）7.388，氧分壓（PO2）61.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓（PCO2）35.1 mm Hg，堿剩余（BE）-3.6 mmol/L（參考范圍：-3.0～3.0 mmol/L），HCO3-20.7 mmol/L（參考范圍：22.0～26.0 mmol/L）。血常規(guī)：WBC 21.26×109/L，NE 18.79×109/L，CRP 172.1 mg/L，PCT 1.18 ng/ml。肺部CT提示雙肺底大片網(wǎng)格樣改變伴實(shí)變，雙側(cè)胸腔積液（見(jiàn)圖2）。血細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性；痰培養(yǎng)陰性；血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）病毒、非典型病原體、結(jié)核桿菌、1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）和半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）均為陰性；BALF六胺銀染色陰性；免疫學(xué)指標(biāo)抗核抗體（ANA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、抗蛋白酶3（PR-3）抗體、抗Jo-1抗體均陰性；心肌酶、腦鈉肽（BNP）、超聲心動(dòng)圖均未見(jiàn)明顯異常。診斷為S-1導(dǎo)致DILD，立即停用S-1?；颊吆粑щy進(jìn)行性加重，予以氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣，于2016-10-02予以甲潑尼龍靜脈滴注1.00 mg·kg-1·d-1（40.00 mg/次，1次/12 h）治療?；颊吆粑鼨C(jī)支持條件下降〔呼氣末正壓（PEEP）由10 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）下降至6 cm H2O，吸入氧濃度分?jǐn)?shù)（FiO2）由80%下降至35%〕，2016-10-07將甲潑尼龍減為0.50 mg·kg-1·d-1（40.00 mg/次，1次/d，靜脈滴注）。2016-10-09因患者脫機(jī)困難，再次完善上述細(xì)菌、病毒、非典型病原體、真菌等感染相關(guān)指標(biāo)均為陰性，肺部CT無(wú)明顯變化，考慮為激素減量過(guò)快，將甲潑尼龍?jiān)黾又?.00 mg·kg-1·d-1。2016-10-12患者順利脫機(jī)拔管。2016-10-16改口服甲潑尼龍片60 mg/次，1次/d。2016-10-19復(fù)查肺部CT，雙肺病變較前明顯吸收（見(jiàn)圖3）。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 資料來(lái)源 分別以“替吉奧，藥物性間質(zhì)性肺疾病”和“替吉奧，間質(zhì)性肺炎”為中文檢索詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)，以“S-1，interstitial lung disease”為英文檢索詞檢索PubMed，檢索時(shí)間為2000—2017年，共檢索34篇文獻(xiàn)，納入由S-1導(dǎo)致肺損傷的個(gè)案報(bào)道，最終納入8篇文獻(xiàn)［1-8］，加上本例患者，共9例S-1導(dǎo)致DILD患者。

2.2 基本特征 9例患者中男8例，女1例；年齡40～80歲；服藥后出現(xiàn)DILD的潛伏期長(zhǎng)短不一，停止服藥并予以激素治療，預(yù)后較好（見(jiàn)表1）。

圖1 病情加重前患者CT表現(xiàn)：胸膜下少量磨玻璃樣影Figure 1 CT findings before aggravation：a few subpleural ground-glassopacity abnormalities

圖2 病情加重后患者CT表現(xiàn)：大片肺實(shí)變，網(wǎng)格樣改變，雙側(cè)胸腔積液Figure 2 CT findings after aggravation：massive pulmonary consolidation，reticular changes，and bilateral pleural effusion

圖3 治療后患者CT表現(xiàn)：雙肺實(shí)變影、雙側(cè)胸腔積液明顯吸收，可見(jiàn)網(wǎng)格樣改變Figure 3 CT findings after treatment：bilateral pulmonary consolidation，pleural effusions，andreticular changes

表1 8例S-1導(dǎo)致DILD患者的基本特征Table 1 Basic characteristic of S-1-induced DILD

3 討論

間質(zhì)性肺疾病是一組累及肺實(shí)質(zhì)（肺泡腔、肺泡上皮細(xì)胞）、肺間質(zhì)、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)支氣管炎的一大類疾病。DILD為一類病因明確的間質(zhì)性肺疾病?？股亍⒒熕幬?、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）、抗心律失常藥等多種藥物均可導(dǎo)致DILD，其主要作用機(jī)制包括直接氧化應(yīng)激損傷、對(duì)肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用、免疫介導(dǎo)及親水性藥物致使磷脂在細(xì)胞內(nèi)沉積等導(dǎo)致支氣管痙攣（阿司匹林、β-受體阻滯劑等）、閉塞性細(xì)支氣管炎（兩性霉素B、胺碘酮等）、肺纖維化（阿達(dá)木單抗、博來(lái)霉素等）、超敏反應(yīng)（阿糖胞苷、NSAIDs等）、肺嗜酸粒細(xì)胞增多癥（胺碘酮、卡托普利等）以及非心源性肺水腫（阿糖胞苷、普萘洛爾等）等［1］。雖然每種藥物導(dǎo)致DILD的病理生理機(jī)制不同，但臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后相似。DILD的診斷主要為排除性診斷，需明確患者服藥史、服藥劑量、療程、臨床表現(xiàn)與服藥的先后關(guān)系。部分情況停藥后會(huì)自行好轉(zhuǎn)，再次用藥疾病復(fù)發(fā)。高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）是目前診斷DILD常用的無(wú)創(chuàng)檢查方法。HRCT不僅為診斷提供方向，還可監(jiān)測(cè)治療后反應(yīng)。不同藥物導(dǎo)致肺損傷的CT表現(xiàn)變化多樣。部分化療藥物導(dǎo)致肺損傷起初表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)及間質(zhì)浸潤(rùn)、肺水腫及胸腔積液，2個(gè)月后逐漸進(jìn)展為肺纖維化［9］。部分藥物導(dǎo)致肺損傷為劑量依賴性，如服用表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑吉非替尼1個(gè)月后肺部CT才出現(xiàn)肺實(shí)變、雙肺彌漫性磨玻璃樣改變［9］。BALF對(duì)藥物性肺損傷的診斷有一定指導(dǎo)意義。藥物導(dǎo)致過(guò)敏性肺炎患者，BALF中淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)＞50%，CD4/CD8下降［10］。已有研究報(bào)道，血清學(xué)標(biāo)志物如涎液化糖鏈抗原（KL-6）、肺表面活性物質(zhì)A（SP-A）、肺表面活性物質(zhì)D（SP-D）等對(duì)肺間質(zhì)纖維化的診斷具有特異性［11-12］，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

本例患者在服用S-1的第2個(gè)療程中出現(xiàn)發(fā)熱，停藥后好轉(zhuǎn)，服藥第3個(gè)療程再次出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難，且進(jìn)行性加重，肺部CT以彌漫性肺間質(zhì)纖維化為主，排除感染性疾病、心力衰竭、肺轉(zhuǎn)移癌及其他類型間質(zhì)性肺疾病后，診斷為S-1導(dǎo)致DILD。

S-1是一種氟尿嘧啶衍生物，由替加氟（Tegafur，F(xiàn)T）、吉美嘧啶（Gimeracil，CDHP）和奧替拉西鉀（Potassium Oxonate，OXO）組成。FT是5氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）的前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。CDHP可抑制5-FU分解，增強(qiáng)抗腫瘤作用。OXO可阻斷5-FU磷酸化，口服后在胃腸道濃度較高，減少5-FU在胃腸道的分布，進(jìn)而降低毒性。1999年，S-1在日本被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌，后被批準(zhǔn)用于治療頭頸部癌、結(jié)直腸癌及非小細(xì)胞肺癌［13］。

臨床S-1治療頭頸部腫瘤試驗(yàn)表明，白細(xì)胞減少癥發(fā)生率為3.6%～5.2%，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為3.6%～3.8%，黏膜炎發(fā)生率為2.4%～3.8%［14-15］。S-1膠囊單藥用于晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究顯示單藥客觀有效率為12.5%～14.0%，且無(wú)嚴(yán)重毒副作用發(fā)生［16］，提示S-1安全性較高。S-1耐受性良好，劑量限制性毒性為骨髓抑制，常見(jiàn)毒副作用包括惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲減退、疲勞等。

隨著S-1在臨床中廣泛應(yīng)用，S-1對(duì)肺部的損傷逐漸被發(fā)現(xiàn)。2001年KURAKAWA等［1］首次報(bào)道了S-1導(dǎo)致DILD的案例。已報(bào)道病例中，患者多為中老年男性，潛伏期長(zhǎng)短不一，經(jīng)常規(guī)氧療及激素治療后病情均得到改善。本例患者為老年男性，在服用S-1的第2個(gè)療程開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，第3個(gè)療程病情加重，需要呼吸機(jī)輔助通氣，排除其他疾病后，予以激素治療后好轉(zhuǎn)，符合DILD特點(diǎn)。

治療DILD，首先要停藥，部分患者需加用激素治療。目前激素治療藥物導(dǎo)致肺損傷的所需劑量尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。施舉紅等［17］對(duì)7例DILD的報(bào)道中指出，對(duì)于DILD患者，予以激素治療后，除1例未復(fù)查肺部CT外，其余病情均逐漸穩(wěn)定。既往文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于S-1導(dǎo)致DILD，首先予以160.00～500.00 mg甲潑尼龍沖擊治療3～5 d，此后減為1.00 mg·kg-1·d-1，病情好轉(zhuǎn)［2-3，6-7］。本例患者病情較重，需要機(jī)械通氣，與既往文獻(xiàn)［2，5-6，8］比較，激素劑量少，治療1周后未能脫機(jī)拔管，增加激素劑量治療后，病情逐漸好轉(zhuǎn)。對(duì)于S-1導(dǎo)致重癥DILD，激素給藥劑量和減量方法仍不明確，需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，S-1治療惡性腫瘤的有效性及安全性已得到肯定，但隨著其在臨床中廣泛應(yīng)用，S-1導(dǎo)致DILD不斷得到新認(rèn)識(shí)，需予以密切關(guān)注。在激素治療S-1導(dǎo)致重癥DILD的過(guò)程中，需密切觀察治療反應(yīng)，評(píng)估療效，根據(jù)患者情況逐漸減量。

作者貢獻(xiàn)：楊霄霄、趙麗君進(jìn)行病例資料收集整理；孫亞萍、李德強(qiáng)、閆春良指導(dǎo)病例診治，進(jìn)行質(zhì)量控制；楊霄霄撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；孫亞萍、薛旗山、閆春良進(jìn)行論文修改和審核。

本文無(wú)利益沖突。

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