轉(zhuǎn)錄因子MondoA在糖代謝中的研究進(jìn)展

崔潞晴，黃德玉，陸啟榮，邵羊陽，王 旭，程古月，郝海紅，彭大鵬，袁宗輝，戴夢紅

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)/農(nóng)業(yè)部食品獸藥殘留檢測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北武漢 430070)

轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是一個多級復(fù)雜的過程，是真核細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控中非常關(guān)鍵的一步。轉(zhuǎn)錄因子 (transcription factor，TF) 即反式作用因子，主要包括DNA識別或結(jié)合結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)錄調(diào)控域及結(jié)合其他調(diào)控蛋白的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。TF可以特異性地識別并結(jié)合靶基因啟動子，調(diào)控靶基因的表達(dá)[1-2]。堿性螺旋-環(huán)-螺旋 (basic helix-loop-helix,bHLH) 轉(zhuǎn)錄因子是目前已知的最大的轉(zhuǎn)錄因子家族之一，在真核生物的生長發(fā)育調(diào)控過程中具有重要作用。動物bHLH 超家族包含 A、B、C、D、E、F 6個高階組 ，共 45個家族，每個家族由1至數(shù)個成員組成，分別參與調(diào)控肌細(xì)胞生成、神經(jīng)元發(fā)生、腸組織發(fā)育及環(huán)境毒素響應(yīng)等生物學(xué)過程[3]。其中B組bHLH 轉(zhuǎn)錄因子能夠與具有 CACGTG 或CATGTTG 特征的E框 (enhancer box，E-Box) 結(jié)合。該組轉(zhuǎn)錄因子包括Myc (Myelocytomatosis oncogene)、Max (Myc associated factor x)、Mad (Max dimerization protein)、Mnt (Max-binding protein Mnt)、Mlx (Max-like protein x)等12個家族，Mlx家族有Mlx和MondoA 2個成員[3]。

Mlx蛋白是一種可以與轉(zhuǎn)錄抑制蛋白Mad和Mnt相互作用的蛋白。Billin A N等[4]在對Mlx進(jìn)行深入研究時發(fā)現(xiàn)了一種能與其相互作用的bHLH家族新成員MLXIP(Mlx interacting protein) 蛋白，即MondoA。MondoA是屬于Mlx家族的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能夠通過保守的結(jié)構(gòu)域，特異性地與含有糖類應(yīng)答元件 (carbohydrate response element，ChoRE) 的啟動子結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)糖代謝基因的表達(dá)，從而參與機(jī)體葡萄糖代謝和能量平衡的維持。MondoA與ChoRE 的結(jié)合主要通過由5個核苷酸間隔的E-Box元件 (5′-CACGTGnnnnnCACGTG-3′) 來實(shí)現(xiàn)[4]。MondoA的同系物，轉(zhuǎn)錄因子糖類反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (carbohydrate response element binding protein，ChREBP) ，即MondoB，也能與靶基因ChoRE的E-Box元件結(jié)合，參與葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞能量代謝反應(yīng)。

1 MondoA的分子特征

Singh P等[5]對不同物種中MondoA及其同系物MondoB的基因核酸序列進(jìn)行了多方面的對比，發(fā)現(xiàn)Mondo蛋白的核酸序列具有高度保守性，揭示了其糖代謝功能的高度保守性。MondoA在人、豬、斑馬魚、雞、熱帶爪蛙中分別位于12、14、5、15、1號染色體上。對人來說，MondoA的基因全長為8 439 bp，含有17個外顯子和16個內(nèi)含子；其蛋白含有919個氨基酸，具有保守的蛋白結(jié)構(gòu)。MondoA羧基端 (C端) 的堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)能夠介導(dǎo)MondoA與Mlx的二聚化及MondoA與靶基因啟動子的結(jié)合。其氨基端 (N端) 含有Mondo保守結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域?qū)τ贛ondoA感應(yīng)胞外葡萄糖濃度變化至關(guān)重要。MondoA在體內(nèi)的表達(dá)廣泛，Billin A N等[4]通過Western Blot發(fā)現(xiàn)MondoA在人體骨骼肌、心肌、腎臟、結(jié)腸、胸腺、脾臟、肝臟、小腸、肺臟、外周血淋巴細(xì)胞等均有所表達(dá)，其中在骨骼肌中表達(dá)最為旺盛。

2 葡萄糖對MondoA活性的調(diào)控

葡萄糖對MondoA的活性具有調(diào)節(jié)作用，反之，MondoA對胞內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持也具有調(diào)控作用。葡萄糖促進(jìn)MondoA的轉(zhuǎn)錄激活過程可分為兩步，首先是葡萄糖刺激MondoA，使其在核內(nèi)聚集，并與靶基因啟動子結(jié)合，然后招募組氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶形成復(fù)合物，使啟動子組蛋白H3乙?；M(jìn)而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。

2.1 MondoA的蛋白結(jié)構(gòu)與葡萄糖感應(yīng)

MondoA是一種多結(jié)構(gòu)域蛋白，其N端和C端均高度保守，其中N端包含有Mondo保守結(jié)構(gòu)域 (mondo conserved region，MCR)。MCR區(qū)域的缺失將使MondoA-Mlx復(fù)合物一直聚集于細(xì)胞核，在沒有葡萄糖的情況下發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性[4]，可見MCR結(jié)構(gòu)域在MondoA感應(yīng)胞外葡萄糖濃度變化的機(jī)制中起著決定性作用。MondoA在哺乳動物中的同系物MondoB和在果蠅中的同系物d-Mio均包含有MCR，且都參與對胞外葡萄糖的感應(yīng)，因而MCR也被稱為葡萄糖感應(yīng)模塊 (glucose-sensing module，GSM)。進(jìn)一步研究表明，MCR又可分為兩個功能結(jié)構(gòu)域，即低糖抑制域 (low-glucose inhibitory domain，LID) 和葡萄糖反應(yīng)激活保守元件 (glucose-response activation conserved element，GRACE) ，這兩個結(jié)構(gòu)域?qū)ondoA感應(yīng)葡萄糖濃度變化起主要作用。MCR又可以分為5個不同的子結(jié)構(gòu)域MCRⅠ-Ⅴ，其中MCRⅠ-Ⅳ相當(dāng)于LID區(qū)域，MCRⅤ包含有GRACE區(qū)域[6]。MCR Ⅳ區(qū)含有核定位信號 (nuclear localization signal，NLS) ，MCR Ⅱ - Ⅲ區(qū)含有核輸出信號 (nuclear export signals，NES) ，核輸出因子通過與NES相互作用，介導(dǎo)MondoA穿梭出核[4]。研究表明，化合物14-3-3可介導(dǎo)多個蛋白的胞質(zhì)定位，同樣地，也可促進(jìn)MondoA由細(xì)胞核輸出至細(xì)胞質(zhì)，這一過程就是通過MCR Ⅲ來實(shí)現(xiàn)的[6]。McFerrin L G等[7]通過序列分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測及功能注釋研究發(fā)現(xiàn)在MCR Ⅳ-Ⅴ之間存在一個包含轉(zhuǎn)錄激活域 (transactivation domain，TAD) 的MCR 6區(qū)域，該區(qū)域也位于GRACE結(jié)構(gòu)域，其氨基酸序列為281-SDTLFS-287，GRACE本身具有轉(zhuǎn)錄激活活性，推測該部位可能是實(shí)現(xiàn)MondoA的葡萄糖感應(yīng)與激活的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。

研究表明，LID對GRACE的轉(zhuǎn)錄激活活性具有調(diào)控作用。在低糖狀態(tài)下，LID可以抑制GRACE的轉(zhuǎn)錄激活活性，但隨著葡萄糖濃度的升高，LID對GRACE的抑制可以緩慢解除[6]。這一過程對于MondoA調(diào)控葡萄糖誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄可能具有重要作用。

MondoA的C端包含1個堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu) (basic helix-loop-helix leucine region，bHLHZ)和1個二聚化及胞質(zhì)定位結(jié)構(gòu)域 (dimerization and cytoplasmic localization domain，DCD) 。bHLHZ區(qū)域與DCD結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了MondoA與Mlx的二聚化，bHLHZ區(qū)域介導(dǎo)了MondoA-Mlx復(fù)合物與DNA的結(jié)合[4]。Mlx的結(jié)構(gòu)要比MondoA短得多，只包含C端的bHLHZ區(qū)域和DCD結(jié)構(gòu)域，并不含有轉(zhuǎn)錄激活的TAD區(qū)域，因此, Mlx并不具備真正的轉(zhuǎn)錄激活能力，只對MondoA的轉(zhuǎn)錄激活活性起輔助作用。在Mlx的bHLHZ結(jié)構(gòu)域中含有一個Loop結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)介導(dǎo)兩個MondoA-Mlx復(fù)合物之間的相互結(jié)合，使兩個MondoA-Mlx復(fù)合物能穩(wěn)定地結(jié)合于ChoRE上相連的E-Box元件[8]。此外，在MondoA蛋白的中間一部分結(jié)構(gòu)富含脯氨酸，其具體功能仍不清楚。

2.2 葡萄糖調(diào)控MondoA的亞細(xì)胞定位

葡萄糖對MondoA的亞細(xì)胞定位具有重要的調(diào)控作用。通過亞細(xì)胞定位及亞線粒體定位研究表明，MondoA為胞漿蛋白，且定位于線粒體外膜外側(cè)[4]。研究表明，胞漿中與代謝相關(guān)的酶己糖激酶也能轉(zhuǎn)移至線粒體，由此推測，線粒體上包括MondoA在內(nèi)的膜蛋白，可能在細(xì)胞能量代謝中起關(guān)鍵作用。通常，MondoA與Mlx以異源二聚體的形式在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核之間穿梭，進(jìn)而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。研究表明，MondoA-Mlx復(fù)合物對于MondoA感應(yīng)細(xì)胞外葡萄糖濃度變化，以及穿梭入核結(jié)合在ChoRE上發(fā)揮作用是必須的。在非活化狀態(tài)下，MondoA-Mlx復(fù)合物位于線粒體膜外，當(dāng)細(xì)胞外葡萄糖濃度升高時，MondoA-Mlx復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，并在細(xì)胞核內(nèi)大量聚集[9]，調(diào)控糖代謝相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄，且這一過程是由多個轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控的。

2.3 葡萄糖-6-磷酸(G6P)激活MondoA

MondoA對葡萄糖濃度變化的感應(yīng)主要依賴于葡萄糖代謝中間產(chǎn)物6-磷酸-葡萄糖 (G6P) 對MondoA的激活，而非葡萄糖本身對MondoA激活。Stoltzman C A等[9]在用葡萄糖處理細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)MondoA-Mlx復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)聚集，但是當(dāng)用葡萄糖類似物2-脫氧葡萄糖(2-DG)處理細(xì)胞后，MondoA-Mlx復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)聚集更加明顯，這種區(qū)別主要是因?yàn)槠咸烟呛?-DG都能被己糖激酶所催化，分別形成G6P和6-磷酸-2-脫氧葡萄糖 (2-DG6P)；G6P可以快速進(jìn)入糖酵解和磷酸戊糖途徑而不能大量蓄積，而2-DG6P只能以很低的速率進(jìn)入磷酸戊糖途徑，因而可以大量蓄積，并激活MondoA的轉(zhuǎn)錄活性。另外，MondoA-Mlx也會被其他的己糖所激活，例如，阿洛糖、3-O-甲基葡萄糖和氨基葡萄糖，由此可見，MondoA與糖之間存在著極其密切的聯(lián)系。

3 MondoA 調(diào)控糖代謝

3.1 MondoA對糖代謝的直接調(diào)控

MondoA對糖酵解有直接的調(diào)控作用。大多數(shù)情況下，MondoA可以促進(jìn)包括糖酵解相關(guān)的眾多靶基因的表達(dá)，但是在少數(shù)情況下，某些基因的表達(dá)也會被MondoA所抑制。不同組織MondoA的表達(dá)水平與該組織的葡萄糖利用率相一致，比如在能量需求較高的骨骼肌、心肌等組織中，MondoA的表達(dá)水平很高，但是在機(jī)體大多數(shù)組織中MondoA只是適量地表達(dá)[4]，這也暗示了MondoA在能量提供方面的重要作用。Havula E等[10]對果蠅體內(nèi)的MondoA/ChREBP-Mlx調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在糖代謝中的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MondoA或Mlx的敲除均會導(dǎo)致果蠅幼蟲對糖的利用能力減弱，致使體內(nèi)糖濃度升高，即當(dāng)機(jī)體攝入較高的糖時，MondoA將對其進(jìn)行有效地利用，相反，如果敲除MondoA，這一過程將會失調(diào)，過多的糖類不能有效利用，進(jìn)而引發(fā)代謝性疾病。另外，C.elegans基因組中也存在具有Mondo/Max-like蛋白復(fù)合物序列特征的蛋白，即MML-1/MXL-2，MML在腸道大量表達(dá)，這與其在營養(yǎng)感應(yīng)與代謝方面的重要作用相一致。有趣的是，作為與MondoA相互作用的Mlx在機(jī)體各個組織中均有高水平的表達(dá)，這表明Mlx可能也參與一些糖代謝調(diào)控以外的其他調(diào)控過程。Imamura M等[11]在研究MondoA功能的過程中，發(fā)現(xiàn)MondoA失活的小鼠雖然表面看起來沒什么異常，但是體內(nèi)代謝發(fā)生了紊亂，其代謝所需能量絕大部分來源于脂肪酸，而正常小鼠所需能量是由葡萄糖提供的，這表明MondoA可以促進(jìn)葡萄糖氧化產(chǎn)生三磷酸腺苷，從而為機(jī)體供能。Sartor F等[12]利用能導(dǎo)致肥胖及2型糖尿病的SSB(chronic sugar-sweetened beverage)處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SSB能促進(jìn)包括MondoA在內(nèi)的糖酵解及脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，并相對促進(jìn)糖酵解，抑制線粒體代謝，這一效應(yīng)可能與MondoA的調(diào)節(jié)相關(guān)。Petrie J L等[13]在研究MondoA對肝糖原靶蛋白(PTG)的調(diào)控中發(fā)現(xiàn)，MondoA可以通過促進(jìn)果糖-2-6-二磷酸的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的磷酸化穩(wěn)態(tài)，從而使PTG啟動子招募MondoA，PTG表達(dá)上調(diào)。基因芯片結(jié)果表明，MondoA能夠激活成肌細(xì)胞C2C12中糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，包括己糖激酶Ⅱ(HKⅡ)、乳酸脫氫酶A(LDH-A)、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶(PFKFB3)，進(jìn)而調(diào)控糖酵解速率[14]。同樣，Stoltzman C A等[9]的表達(dá)譜研究也表明，在對照組HA1ER上皮細(xì)胞中，2-DG誘導(dǎo)了198個基因的表達(dá)，而在敲除MondoA后，其中152個基因的表達(dá)發(fā)生了下調(diào)，該結(jié)果表明，MondoA參與了超過75%的葡萄糖感應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活。

MondoA對其他類型的糖代謝或能量代謝水平也存在一定的調(diào)控作用。Carroll P A等[15]的最新研究中也發(fā)現(xiàn)，敲除MondoA后，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 (sterol adjusting element binding protein 1，SREBP1) 及硬脂酰輔酶A去飽和酶 (stearly coenzyme A desaturase，SCD) 均發(fā)生了極顯著的下調(diào)，且脂代謝相關(guān)的酶脂肪酸合成酶 (fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN) 及調(diào)控糖異生的酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK2也發(fā)生了一定程度的下調(diào)。Nakamura S等[16]對線蟲體內(nèi)生殖系移除引起長壽的機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MML-1/MXL-2復(fù)合物在這一過程中發(fā)揮重要作用，且MML-1/MXL-2復(fù)合物也可以對TOR、胰島素信號及線粒體呼吸等長壽通路進(jìn)行調(diào)控。以上試驗(yàn)均指示著MondoA在代謝中的關(guān)鍵作用。

3.2 MondoA對葡萄糖攝取的調(diào)控

MondoA除了可以調(diào)控糖酵解相關(guān)靶基因外，還可以調(diào)控硫氧還蛋白相互作用蛋白 (thioredoxin-interacting protein，TXNIP) 的表達(dá)，進(jìn)而通過抑制硫氧還蛋白 (redox protein thioredoxin，TXN) 活性來抑制細(xì)胞對葡萄糖的攝取[9]。MondoA通過與TXNIP啟動子上的ChoRE結(jié)合，調(diào)控TXNIP的表達(dá)。TXNIP上有一段保守的抑制蛋白結(jié)構(gòu)域，決定了其對葡萄糖的攝取負(fù)調(diào)控作用。也有研究顯示，TXNIP可能通過與細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的結(jié)合，并在網(wǎng)格蛋白的作用下將其內(nèi)化，從而抑制葡萄糖的攝取。另外，MondoA對TXNIP的同系物ARRDC4也有顯著的調(diào)控作用，以達(dá)到葡萄糖攝取的抑制[9]。

有趣的是，葡萄糖通過激活MondoA的活性能夠誘導(dǎo)TXNIP的表達(dá)，進(jìn)而抑制葡萄糖攝取。相反，如果敲除MondoA則會抑制TXNIP的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖攝取增加。在Han K-S等[17]的研究中還發(fā)現(xiàn)腺苷酸可以上調(diào)TXNIP的表達(dá)，進(jìn)而形成依賴于腺苷酸的糖酵解抑制作用。另外，谷氨酰胺可以通過抑制MondoA的活性以下調(diào)TXNIP的表達(dá)。通過這一機(jī)制，在葡萄糖濃度較高，谷氨酰胺濃度較低時，細(xì)胞會抑制葡萄糖的攝取，導(dǎo)致細(xì)胞增殖減慢。而在葡萄糖濃度較低，谷氨酰胺濃度較高時，細(xì)胞會促進(jìn)葡萄糖的攝取。葡萄糖可以上調(diào)TXNIP的表達(dá)，相反地，胰島素使TXNIP的表達(dá)下調(diào)。2016年，Ahn B等[18]在研究MondoA對骨骼肌細(xì)胞中脂代謝及胰島素信號的調(diào)控時，發(fā)現(xiàn)SBI-477可以抑制細(xì)胞對葡萄糖的攝取，這一抑制過程主要是通過抑制MondoA轉(zhuǎn)錄活性來增強(qiáng)胰島素信號，進(jìn)而抑制TXNIP及其同系物ARRDC4的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。這表明在MondoA作用下，TXNIP的上調(diào)能夠負(fù)反饋地調(diào)節(jié)胞內(nèi)的葡萄糖濃度升高導(dǎo)致的糖代謝增強(qiáng)，進(jìn)而形成胞內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)?？梢?，MondoA與TXNIP對于胞內(nèi)糖代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控都是至關(guān)重要的，任意一方的缺失都會導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂，比如代謝的重編程。

另外，TXNIP也受細(xì)胞內(nèi)其他物質(zhì)或信號通路的調(diào)控作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR) 可以參與細(xì)胞內(nèi)多種信號的調(diào)控，比如營養(yǎng)狀態(tài)。mTOR同MondoA一樣，都可以調(diào)控胞內(nèi)糖代謝狀態(tài)，Kaadige M R等[19]就糖代謝調(diào)控中二者的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)抑制mTOR可以誘導(dǎo)糖代謝靶基因TXNIP的表達(dá)，進(jìn)而抑制糖攝取，深入研究其機(jī)制，得mTOR會在胞漿與MondoA結(jié)合，從而抑制了MondoA-Mlx復(fù)合物的形成，其轉(zhuǎn)錄活性無法激活，靶基因TXNIP的表達(dá)也隨之被抑制。反過來，MondoA-TXNIP的存在也會抑制mTOR復(fù)合物1 (mTOR complex 1，mTORC1) 的活性。Kanari Y等[20]研究表明，TXNIP的表達(dá)還可以被脂多糖所抑制，這種抑制主要是由于脂多糖抑制了MondoA-Mlx復(fù)合物的形成及其入核與TXNIP啟動子上的ChoRE的結(jié)合。脂多糖為一種內(nèi)毒素，可引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，而TXNIP與細(xì)胞糖代謝密切相關(guān)，由此可能發(fā)現(xiàn)機(jī)體炎癥反應(yīng)與代謝調(diào)控之間的關(guān)系。

4 MondoA對糖代謝的調(diào)控與癌癥的關(guān)系

癌細(xì)胞通常會進(jìn)行代謝過程的的重編程，以適應(yīng)其進(jìn)行生物合成的需求，從而進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞快速生長、增殖。這種代謝重編程的主要機(jī)制為Warburg效應(yīng)，即無論環(huán)境中是否有氧的存在，癌細(xì)胞都會優(yōu)先通過利用葡萄糖的糖酵解提供能量[21]。由于MondoA在糖酵解方面的關(guān)鍵調(diào)控作用，癌細(xì)胞的代謝重編程可能與MondoA的調(diào)控相關(guān)。而葡萄糖類似物2-DG作為糖酵解過程的抑制劑，可以干擾Warburg效應(yīng)，通過抑制糖基化修飾酶O-GlcNAcase，進(jìn)而誘導(dǎo)TXNIP的表達(dá)[22]。Hong S Y等[23]研究也顯示，癌細(xì)胞中PI3K-Akt信號通路的激活，促進(jìn)了糖代謝過程，并抑制了TXNIP的表達(dá)，進(jìn)而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的膜定位，最終抑制癌細(xì)胞對葡萄糖的攝取。

MondoA-TXNIP調(diào)控回路在腫瘤的發(fā)生過程中起著重要調(diào)控作用。TXNIP在許多癌癥中都扮演著腫瘤抑制子的角色，如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、白血病等。MondoA作為TXNIP的轉(zhuǎn)錄因子，可能在這些癌癥中也發(fā)揮著同樣的作用。另外，有些研究顯示在某些癌癥細(xì)胞中TXNIP的水平是下調(diào)的[24]，其MondoA-TXNIP調(diào)控回路受損，這可能與癌癥類型或細(xì)胞類型的差異性相關(guān)。也有研究表明癌細(xì)胞中PI3K和Ras信號通路的激活導(dǎo)致MondoA-TXNIP調(diào)控回路的缺失，引起代謝失控，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖[25]。

另外，在大多數(shù)的人類癌癥中絲裂原活化的MYC均表達(dá)失調(diào)，MYC也含有bHLHZ結(jié)構(gòu)，同樣也是bHLH型轉(zhuǎn)錄因子。MYC可以通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)與糖、谷氨酰胺代謝相關(guān)的靶基因，來協(xié)調(diào)和改變細(xì)胞代謝與細(xì)胞周期進(jìn)程，且MondoA在這一過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[25]。Dang C V[26]也發(fā)現(xiàn)MYC與MondoA存在許多共同的靶基因，包括調(diào)控線粒體功能、核苷酸代謝及氨基酸的生物合成等相關(guān)基因，但是，MondoA是否會通過調(diào)控這些靶基因的表達(dá)而影響MYC的蛋白活性并不清楚。急性淋巴白血病 (Acute lymphoblastic leukemia，ALL) 細(xì)胞中MondoA發(fā)生了顯著的上調(diào)，且這種上調(diào)提高了ALL細(xì)胞的糖酵解速率、生存力，并形成集落[27]，Sipol A等[28]研究也發(fā)現(xiàn)，敲除ALL細(xì)胞中的MondoA會抑制細(xì)胞增殖。研究顯示，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，MYC的超表達(dá)可以促進(jìn)MondoA及Mlx的表達(dá)，而在MYC激活的情況下，MondoA或Mlx的缺失會導(dǎo)致許多蛋白和酶的合成障礙，包括谷氨酰胺合成及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、線粒體功能相關(guān)的、糖異生及從頭合成核苷酸、脂肪酸等過程中的關(guān)鍵酶等，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝，甚至引起細(xì)胞的協(xié)同致死效應(yīng)[15]。但是癌細(xì)胞中MYC的激活會極大地提高細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺的合成及利用，這種變化抑制了MondoA靶基因TXNIP的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加，也會引起細(xì)胞增殖，這一現(xiàn)象在三陰性乳腺癌的研究中得以驗(yàn)證[29]。

有研究顯示，MYC促使形成的腫瘤細(xì)胞通常也需要高水平的葡萄糖或谷氨酰胺，這可能與MondoA的營養(yǎng)感應(yīng)存在一定的相關(guān)性，且MYC與MondoA的共同靶基因LDH-A的失活會對腫瘤形成產(chǎn)生抑制作用[30]。由此可見，MYC-MondoA-TXNIP這一系列的調(diào)控與細(xì)胞內(nèi)多個信號通路都存在一定的聯(lián)系，綜合調(diào)控細(xì)胞的代謝過程，且在癌細(xì)胞的增殖中發(fā)揮著重要作用，可能作為癌癥治療的靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究。

5 小結(jié)與展望

MondoA在感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外葡萄糖濃度的變化與調(diào)控細(xì)胞糖代謝中起著至關(guān)重要的作用，但仍存在著一些問題需要人們?nèi)パ芯坎⒔鉀Q。比如，雖然G6P能夠激活MondoA的轉(zhuǎn)錄激活活性，但其中的分子機(jī)制并不是很清楚。人類代謝性疾病通常伴隨著葡萄糖代謝紊亂，癌細(xì)胞也表現(xiàn)為異常的葡萄糖代謝。但是MondoA在代謝性疾病和癌癥中所起的作用還不是很清楚。因此，從MondoA入手，更好地理解人類代謝性疾病和癌癥患者中細(xì)胞的葡萄糖感應(yīng)機(jī)制，以MondoA作為靶點(diǎn)，將為治療這些疾病開辟新途徑。

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