聯(lián)合檢測血清CEA、NSE及CYFRA21-1對(duì)肺癌診斷價(jià)值的Meta分析

李結(jié)周

(海南省海口市澄邁縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科　571900)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，其中男性近5年患病率居惡性腫瘤第2位[1]。最新研究表明，2015年我國肺癌新發(fā)病例73.3萬，死亡病例61.0萬，發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位[2]。由于肺癌患者早、中期癥狀不明顯，就診時(shí)多已到晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了治療的最佳時(shí)機(jī)。目前，血清腫瘤標(biāo)志物仍然是早期篩查肺癌的有效手段[3]。腫瘤標(biāo)志物，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)和細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等在臨床上使用較廣泛，但聯(lián)合檢測的診斷效能卻差異較大。因此，本研究采用Meta分析的策略系統(tǒng)評(píng)價(jià)聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌的診斷價(jià)值，為肺癌的輔助診斷提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1計(jì)算機(jī)檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library圖書館、Pubmed、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CMB)、中國知網(wǎng)(CNKI)和重慶維普(VIP)數(shù)據(jù)庫。收集2007年1月至2016年12月公開發(fā)表的聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌診斷價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括CEA、NSE、CYFRA21-1和肺癌等。

1.2提取方法由2名研究者分別獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有爭議，討論解決分歧QUADAS[4]。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)血清CEA、NSE和CYFRA21-1聯(lián)合診斷肺癌的相關(guān)論著；(2)金標(biāo)準(zhǔn)為病理診斷，文獻(xiàn)包括患者病理類型、患者年齡、性別，試劑和測定方法等基本信息；(3)文章提供血清CEA、NSE和CYFRA21-1的靈敏度、特異度或可用于計(jì)算診斷實(shí)驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)的數(shù)據(jù)信息；(4)每組病例數(shù)應(yīng)大于50例。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)疾病組或?qū)φ战M為小樣本數(shù)據(jù)(n<50)；(2)數(shù)據(jù)資料不全或有誤，檢測方法不明或不能進(jìn)行Meta定量分析的文獻(xiàn)；(3)較早發(fā)表的文獻(xiàn)(2007年1月以前)、綜述，重復(fù)發(fā)表論文、會(huì)議記錄和大會(huì)發(fā)言等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Stata ME12.0[5]和Meta-Disc 1.4軟件計(jì)算靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢比(DOR)和受試者工作特征曲線(SROC)下面積(AUC)和95%置信區(qū)間(CI)，以Q指數(shù)評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確度。以Cochrane-Q檢驗(yàn)異質(zhì)性，如存在異質(zhì)性(I2>50%或P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。以Spearman相關(guān)系數(shù)(r)判斷是否存在閾值效應(yīng)，以Deeks漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2　結(jié)　　果

2.1檢索結(jié)果檢索文獻(xiàn)203篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除179篇，初步納入文獻(xiàn)24篇。閱讀全文后排除文獻(xiàn)12篇，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)12篇[6-17]，其中肺癌組1 178例，對(duì)照組1 214例，納入文獻(xiàn)質(zhì)量QUADAS得分為7.0～9.0分，平均8.0分，文獻(xiàn)質(zhì)量較好。

2.2匯總分析血清CEA、NSE和CYFRA21-1聯(lián)合檢測診斷肺癌的Meta分析結(jié)果顯示，12篇文獻(xiàn)合并的靈敏度為0.85(95%CI：0.83～0.87)，特異度為0.87(95%CI：0.85～0.89)，見圖1。診斷比值比為43.50(95%CI：29.10～64.80)，AUC為0.93(95%CI：0.90～0.95)，Q*為0.87，見表1、圖2。

表1　　納入文獻(xiàn)的合并效應(yīng)量

圖1　聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌診斷價(jià)值的靈敏度和特異度森林圖

2.3閾值效應(yīng)和發(fā)表偏倚SROC曲線中各研究點(diǎn)散在分布，無肩臂狀外觀，靈敏度與特異度對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)表明不存在閾值效應(yīng)(r=0.217，P=0.499)，見圖2。Deeks漏斗圖提示納入研究無發(fā)表偏倚(t=-0.13，P=0.900)，見圖3。

圖2　聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌診斷價(jià)值的SROC曲線

圖3　聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌診斷價(jià)值的Deeks漏斗圖

2.4亞組分析由表1可知，納入研究間有一定的異質(zhì)性，本研究中電化學(xué)發(fā)光法納入文獻(xiàn)6篇，化學(xué)發(fā)光法5篇，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)1篇。電化學(xué)發(fā)光法合并的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、DOR和AUC與化學(xué)發(fā)光法無差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。 亞組分析中電化學(xué)發(fā)光法合并靈敏度的I2均低于50%，異質(zhì)性有一定改善。

表2　　聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌診斷價(jià)值的亞組分析

注：“-”表示無數(shù)據(jù)

3　討　　論

CEA、NSE和CYFRA21-1是臨床上診斷肺癌常用的標(biāo)志物，但由于研究目的不同、納入人群和樣本量等導(dǎo)致結(jié)果差異較大，較難為臨床肺癌的輔助診斷提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究中，聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1合并的靈敏度和特異度均在85.00%以上，AUC達(dá)到0.93，DOR達(dá)到43.50，表明聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1對(duì)肺癌有較高的輔助診斷價(jià)值。納入研究的Spearman相關(guān)系數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明納入研究無閾值效應(yīng)。Deeks漏斗圖提示無偏倚。因此，納入研究的綜合結(jié)果較為可靠。此外，聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1的陽性預(yù)測值均低于10.0，陰性預(yù)測值均大于0.10，提示聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1不足以確診或排除肺癌，尚需聯(lián)合其他標(biāo)志物或檢測手段以提高肺癌的診斷效能。

此次Meta分析提示，納入研究存在一定的異質(zhì)性：在國內(nèi)研究中，蔣長斌等[8]、汪光蓉等[13]對(duì)照組僅為肺部良性疾病患者，張靜等[15]、劉琳娟等[16]對(duì)照組僅為健康體檢者，可能增加研究的異質(zhì)性。此外，納入研究中方法的差異也可能會(huì)增加研究的異質(zhì)性。按測定方法亞組分析，合并的靈敏度和特異度的異質(zhì)性有一定改善，但部分指標(biāo)異質(zhì)性有所增加，提示不同的測定方法也可能會(huì)影響本次研究的異質(zhì)性。

本研究存在一定的局限性：(1)人為排除了對(duì)照組或疾病組小樣本文獻(xiàn)(n<50)，在提高了大樣本帶來準(zhǔn)確性的同時(shí)可能帶來了選擇性偏倚。(2)納入的12篇文獻(xiàn)均未提供是否盲法，均為回顧性研究，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，需更多前瞻性大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。(3)研究人群的年齡、性別構(gòu)成和肺癌的分型、分期以及分組均對(duì)Meta分析結(jié)果的可靠性有一定影響。(4)本次研究僅限于中、英文文獻(xiàn)，可能漏掉其他部分有價(jià)值的研究結(jié)果。(5)納入研究中，中文文獻(xiàn)11篇，英文文獻(xiàn)1篇，均為中國人群的報(bào)道，故需更多英文文獻(xiàn)加以佐證。(6)此外，由于會(huì)議記錄，未發(fā)表的論文和其他灰色文獻(xiàn)難以獲取，可能會(huì)漏掉部分陰性結(jié)果。

綜上所述，聯(lián)合檢測血清CEA、NSE和CYFRA21-1具有較高靈敏度和特異度，有助于肺癌的輔助診斷，但需更多高質(zhì)量，大樣本前瞻性研究加以證實(shí)。

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