血漿D-二聚體與非小細胞肺癌患者遠期預(yù)后的關(guān)系

劉傳河，崔建國

(山東省菏澤市定陶區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科　274100)

肺癌是最常見的惡性腫瘤，該病的發(fā)病率和病死率已居于各類腫瘤的首位，嚴重威脅人類的生命健康[1]。從20世紀中葉開始，肺癌的發(fā)病率和病死率在全世界范圍內(nèi)迅速增長。目前，我國每年新增肺癌患者60萬人，且還在不斷上升[2]。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，約占85%。近年來，隨著綜合治療手段的不斷發(fā)展，肺癌患者的預(yù)后在一定程度上得到改善，但尚缺乏特異性的預(yù)后診斷指標。血漿D-二聚體(D-D)被證實在多個癌癥中存在升高的現(xiàn)象，且與預(yù)后密切相關(guān)[3]。然而，D-D與NSCLC患者短期預(yù)后的報道相對較多，其與遠期預(yù)后的相關(guān)性分析還十分有限。本文通過分析2011年2-12月本院收治的96例NSCLC患者D-D與NSCLC預(yù)后的關(guān)系，旨在探討其對NSCLC預(yù)后判斷的價值，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2011年2-12月本院收治的96例NSCLC患者為研究對象，所有患者中男52例，女44例；年齡43～78歲，平均(60.2±9.2)歲；病理類型：腺癌16例，鱗癌80例；根據(jù)Gleason評分標準，低分化16例，中分化54例，高分化26例；根據(jù)第7版癌癥腫瘤(TNM)分期診斷Ⅰ期14例，Ⅱ期22例，Ⅲ期38例，V期22例；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分：0分89例，1分6例，2分1例。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準均經(jīng)病理或細胞學診斷；具有完整的臨床資料；未接受化療、放射治療。

1.2.2排除標準排除合并其他影響D-D水平的患者，如高血壓、糖尿??；嚴重血栓疾病，心、肝、腎疾病患者；合并感染者；近期接受抗凝血和抗纖溶、止血藥物治療者。

1.3方法術(shù)前及術(shù)后7 d，采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用乙二胺四乙酸抗凝，于貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測D-D水平，試劑盒由上海領(lǐng)潮生物科技有限公司提供，嚴格按說明書操作。D-D≤0.3 μg/mL為陰性，D-D>0.3 μg/mL為陽性。以電話隨訪的形式進行隨訪，隨訪截至2016年12月30日，平均隨訪時間為(61.0±20.2)個月，全部患者獲得有效隨訪。

1.4統(tǒng)計學處理所有資料采用SPSS 20.0進行分析處理，計數(shù)資料以例或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗及多因素Cox回歸分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　　果

2.1NSCLC患者臨床病理特征與D-D的關(guān)系比較D-D水平與TNM分期、分化程度和ECOG評分相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與年齡、性別、病理類型無相關(guān)性，比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。術(shù)前，96例NSCLC患者中D-D陽性者26例(27.08%)；術(shù)后7 d，D-D陽性者14例(14.58%)，與術(shù)前D-D陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1　NSCLC患者臨床病理特征與D-D關(guān)系比較[n(%)]

續(xù)表1　NSCLC患者臨床病理特征與D-D關(guān)系比較[n(%)]

2.2NSCLC患者D-D水平與生存率的關(guān)系D-D陽性和陰性患者總生存時間分別為44.9個月和56.8個月，5年總生存率分別為23.08%(6/26)和57.14%(40/70)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1　　不同基線D-D水平NSCLC患者的總生存曲線

2.3NSCLC預(yù)后影響因素分析多變量COX回歸分析表明，患者年齡、TNM分期、分化程度和D-D是NSCLC患者遠期預(yù)后的獨立預(yù)測因素，見表2。

表2　　影響NSCLC患者存活的因素COX回歸分析

3　討　　論

D-D是一種來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白，被證實在多種血栓性疾病中表達升高[4]。當機體處于血液高凝狀態(tài)時，內(nèi)源性纖維蛋白溶解，導(dǎo)致內(nèi)源性纖維蛋白的產(chǎn)物D-D升高，表明機體存在繼發(fā)性纖溶過程[5-7]。因此，D-D可作為交聯(lián)纖維蛋白的特異性標志物，用來鑒別纖維溶解為原發(fā)性還是繼發(fā)性的反應(yīng)。

本組數(shù)據(jù)顯示，96例NSCLC患者中D-D陽性者26例，占27.08%。D-D水平與TNM分期、分化程度和ECOG評分有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與年齡、性別、病理類型無關(guān)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示NSCLC患者基線D-D水平可很好地提示TNM分期、分化程度和ECOG評分。張平平等[3]報道顯示，腫瘤體積大、臨床分期晚、淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的基線D-D水平較高，與本研究結(jié)果一致。而李佩章等[8]報道顯示，NSCLC患者D-D水平在腫瘤大小、病理類型和臨床分期等特征中無明顯關(guān)聯(lián)。因此，有關(guān)NSCLC患者基線D-D水平與臨床病理參數(shù)之間的確切關(guān)系尚需要大樣本研究作進一步分析驗證。

NSCLC患者D-D 水平升高被大多數(shù)研究證實[9-10]，其機制可能是：(1)在NSCLC患者機體內(nèi)，腫瘤細胞進入血液循環(huán)，刺激內(nèi)皮細胞分泌大量組織因子，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，誘導(dǎo)血栓生成，表現(xiàn)為D-D 水平上升；(2)NSCLC患者機體腫瘤細胞自身因分化，導(dǎo)致血漿素原類激活因子和血管形成因子生成增多，最終導(dǎo)致D-D水平上升。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后7 d，D-D陽性者14例，占14.58%，與術(shù)前D-D陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與文獻[5,11]結(jié)果一致。該結(jié)果表明，NSCLC患者血清D-D水平變化可能與腫瘤負荷存在一定關(guān)系，其可能的機制是手術(shù)治療后NSCLC患者病情有一定好轉(zhuǎn)，腫瘤細胞水平降低，在一定程度上糾正了凝血機制的紊亂，降低了纖維蛋白等的產(chǎn)生，表現(xiàn)為D-D水平下降[12-13]。

本組數(shù)據(jù)顯示，D-D陽性和陰性患者總生存時間分別為44.9個月和56.8個月，5年總生存率分別為23.08%(6/26)和57.14%(40/70)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示D-D水平升高是NSCLC患者預(yù)后不佳的標志。進一步作COX分析顯示，D-D是NSCLC患者遠期預(yù)后的獨立預(yù)測因素。因此，D-D水平可作為NSCLC患者預(yù)后判斷的指標。治療前，及時檢測D-D水平，對于D-D水平較高的患者，應(yīng)給予針對性治療，從而降低漏診的發(fā)生，最大程度地改善患者預(yù)后。NSCLC患者凝血系統(tǒng)活化已被證實，其中組織因子在其發(fā)生機制中具有重要作用。NSCLC癌細胞上組織因子表達增多，是凝血活動的促進因素，此時凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福瑢?dǎo)致凝血發(fā)生[14]。D-D作為纖溶激活和凝血的標志物，其水平上升可反映凝血的嚴重程度，從而預(yù)示NSCLC患者預(yù)后不良。

綜上所述，血清D-D水平與TNM分期、分化程度和ECOG評分相關(guān)。血清D-D水平可作為NSCLC患者預(yù)后判斷的指標，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

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