冠心病新型炎癥標(biāo)志物—脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

唐 蘭，鄒桂和，劉 彬，陳玉紅

（南華大學(xué)附屬永州市中心學(xué)院心內(nèi)科，湖南 永州 425000）

心血管疾病死亡率居高不下，除外傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者仍然有心血管事件的發(fā)生，原因是仍存在殘余風(fēng)險(xiǎn)。因此尋找新的炎癥因子來預(yù)測冠心病的發(fā)生及評估病情顯得尤為重要。Lp-PLA2是一種新型炎癥標(biāo)志物，近幾年已成為心血管研究的熱點(diǎn)之一，它有致血管壁炎癥和動脈粥樣硬化的作用，是冠心病預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物［1］?，F(xiàn)將近幾年有關(guān)該炎癥因子與冠心病、冠脈病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1Lp-PLA2的生化特點(diǎn)及作用機(jī)制

Lp-PLA2為磷脂酶A2超家族中的成員之一，也是一種鈣離子非依賴性酶。這種45.4 kDa的分泌蛋白主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及肥大細(xì)胞分泌。Lp-PLA2在粥樣斑塊中呈現(xiàn)高分泌狀態(tài)。還有一小部分Lp-PLA2則來源于血小板和骨髓，并且以脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在［2-3］。在血液循環(huán)中，約三分之二與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，剩下的三分之一與高密度脂蛋白)HDL和（極低密度脂蛋白）VLDL相結(jié)合。它的活性受遺傳、性別和外環(huán)境等多因素的影響。Lp-PLA2可水解血小板活化因子（PAF），產(chǎn)生炎癥因子。它對極性磷脂有較強(qiáng)的特異性，能水解短鏈磷脂和氧化磷脂（ox-PL）。除此之外，Lp-PLA2還能催化氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），生成溶血卵磷脂（Lyso-PC）和氧化非酯化脂肪酸（ox-FFA）和。此二者均是促炎介質(zhì)［4］，能夠促進(jìn)趨化反應(yīng)，誘使內(nèi)皮功能紊亂，并促使平滑肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮促粥樣硬化作用［5］。另外單核細(xì)胞在ox-LDL的吸引下進(jìn)入到動脈壁，再在集落刺激因子的刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，后者吞噬ox-LDL后則變?yōu)榕菽?xì)胞，最終促進(jìn)粥樣硬化。

2 國內(nèi)外Lp-PLA2與冠心病的相關(guān)性研究

近年來國內(nèi)外越來越多的研究證實(shí)Lp-PLA2具有促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)、破壞內(nèi)皮功能和促使粥樣斑塊破裂的作用，可以作為ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［6］。還有研究指出Lp-PLA2可作為冠心病預(yù)后的一個評價(jià)指標(biāo)。目前已有不少文獻(xiàn)提及Lp-PLA2能促進(jìn)粥樣斑塊的形成及促進(jìn)粥樣斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生［1,3］，病變易累及冠狀動脈，進(jìn)而導(dǎo)致冠心?。?］。一個有近80 000名參與者的薈萃分析表明：高水平和活性的Lp-PLA2與冠心?。–HD）及卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)［8］。

目前國外已有相關(guān)指南指出：中等風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀成人可以通過檢測Lp-PLA2來進(jìn)一步評估心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。急性心血管事件復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者可以行Lp-PLA2檢查，來進(jìn)一步評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［9］。

Lp-PLA2可能成為評估心血管風(fēng)險(xiǎn)的炎性標(biāo)志物由WOCOPS研究首次提出［1］，至此，Lp-PLA2與冠心病的相關(guān)性研究拉開了序幕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)不同類型的冠心病患者，Lp-PLA2水平存在差異。Dohi等［10］研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者的Lp-PLA2水平要明顯高于其他冠心病組及非冠心病組。ARIC的研究共納入了一千余名健康中年人，在跟蹤隨訪6年后發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平可以提高冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，這與西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究組研究以及鹿特丹研究結(jié)論相一致［11］。納入37項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析明確指出：在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和總膽固醇等基礎(chǔ)上，Lp-PLA2可輕微提高冠心病預(yù)測模型的效力［2］。綜上所述，Lp-PLA2是冠心病的危險(xiǎn)因素毋庸置疑。我們可以初步認(rèn)為Lp-PLA2水平與冠心病的類型及冠脈病變程度有關(guān)，當(dāng)然這還需要大量臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來進(jìn)一步論證。

3Lp-PLA2與冠脈病變的相關(guān)性研究

Lp-PLA2水平可用來預(yù)測冠脈病變的嚴(yán)重程度。李詩成等［12］指出非冠心病組與冠心病病組相比較，冠心病組血清Lp-PLA2水平高于非冠心病組，而不同類型冠心病組中又以急性冠脈綜合征者最高。有研究指出：Lp-PLA2水平與冠脈病變程度呈正相關(guān)，即Lp-PLA2水平越高，Gensini積分越大［13］。換言之：血清Lp-PLA2水平越高，冠脈病變越嚴(yán)重。還有不少研究顯示Lp-PLA2水平與血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能呈顯著負(fù)相關(guān)。以上研究證實(shí)了Lp-PLA2水平與冠脈病變程度有關(guān)，這支持新近的研究結(jié)果。Schmidt等的研究表明：Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變的數(shù)目也存在一定的關(guān)聯(lián)，病變部位及血管支數(shù)多的患者其Lp-PLA2水平要高些。該項(xiàng)研究證實(shí)了血清Lp-PLA2水平與冠脈病變數(shù)量呈正相關(guān)。還有部分研究表明血清Lp-PLA2水平的升高會增加冠狀動脈支架植入術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)［14］。綜上所述，通過Lp-PLA2水平，可預(yù)測冠脈病變的程度。檢測Lp-PLA2水平有望成為除冠脈造影檢查之外的另一無創(chuàng)手段。

4Lp-PLA2的活性抑制劑

Lp-PLA2的活性抑制劑（Darapladib）是一種高選擇性復(fù)合物,它作用于Lp-PLA2的絲氨酸殘端。此物質(zhì)對Lp-PLA2的活性有很大的影響。一項(xiàng)IBIS-2臨床試驗(yàn)研究指出：330名經(jīng)冠脈造影確診為冠心病的患者被隨機(jī)分為darapladibⅠIBIS 160 mg組和對照組（安慰劑），1年后，實(shí)驗(yàn)組Lp-PLA2的活性下降了59%。已經(jīng)有研究指出darapladib可減少糖尿病、高膽固醇血癥和CHD患者復(fù)雜病變斑塊壞死核心的面積，還可降低動脈壁的溶血磷脂酰膽堿的水平，有助于穩(wěn)定血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)［15-16］。這說明Darapladib還對斑塊的穩(wěn)定性有一定的 幫助。目前有關(guān)darapladib的研究已經(jīng)進(jìn)入到第Ⅲ臨床階段，主要是STABILITY和SOLID－TIMI52實(shí)驗(yàn)，待這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)完成，將為冠心病的防治提供新思路。

5 總結(jié)

綜上所述，Lp-PLA2能為臨床篩查冠心病患者及評估冠脈病變程度。而Lp-PLA2活性抑制劑的研發(fā)將為冠心病的治療另辟蹊徑。故而在未行冠脈造影的情況下，檢測血清Lp-PLA2水平有助于臨床醫(yī)生更加及時準(zhǔn)確的預(yù)知冠心病患者的冠脈病變情況，進(jìn)而采取更加科學(xué)合理的治療措施。然而Lp-PLA2在識別殘余風(fēng)險(xiǎn)及評價(jià)治療效果等方面亟待更深層次研究，這將是一項(xiàng)巨大且具有突破性的研究。

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