新藥時代來臨，專利鏈接改革時機或到

魯周煌

在新藥來臨的春天，藥政改革無疑為創(chuàng)新開了好頭。這場風聲雷動的專利鏈接制度能否推波助瀾，助力中國藥業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新與仿制的均衡發(fā)展，相關細節(jié)和配套制度設計能否迎刃而解，這些巨大的問號，仍需要時間在未來給出答案。

在過去的2017年，中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了幾次連續(xù)大震蕩。

繼諾華關閉上海的生物制劑部門，羅氏縮減中國生物研發(fā)團隊人員，艾伯維關閉中國研發(fā)中心后，2017年8月，作為唯一一家將其核心疾病領域的完整研發(fā)產業(yè)鏈設置在中國的跨國藥企，葛蘭素史克宣布關閉其位于上海張江的研發(fā)中心；無獨有偶，禮來制藥在9月亦決定關閉在華研發(fā)中心；不久后，GE中國研發(fā)中心部分撤出中國，回歸公司本土，大批員工面臨裁員轉崗……一時間，外資藥企在華研發(fā)中心掀起撤離潮?！靶滤幍耐度氤杀驹絹碓礁?，而產出率卻越來越低，是此次跨國藥企調整全球研發(fā)戰(zhàn)略的主要考量?！币幻诓贸逢犖橹械馁Y深藥企員工向China IP記者透露，“事實上，外資藥企普遍對中國知識產權保護制度抱有疑慮，也導致其很難將核心技術放到中國來做。”

藥企研發(fā)中心裁撤風的背后，則是新藥研發(fā)外包的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，藥物研發(fā)外包服務公司（CRO）承擔了全球三分之一的新藥開發(fā)，近十年以來，全球上市的重磅新藥中約有一半是外資藥企從小型研發(fā)公司購買而來。在此次撤華潮來臨之前，輝瑞、賽諾菲、諾華和葛蘭素史克等前中國研發(fā)負責人亦接二連三離職，深耕于中國土壤，借助風投的資金注入，紛紛成立了本土初創(chuàng)公司進行新藥研發(fā)。在政策層面上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“食藥監(jiān)局”）進一步簡化了新藥注冊審批流程，開放了臨床試驗基地，“許多藥企相信，中國新藥研發(fā)的春天來臨了?！?/p>

于此同時，一場大刀闊斧的制度變革正在發(fā)生，有媒體甚至評價道，“多年之后回望，這應是中國醫(yī)藥的一個新起點?！?/p>

在繼仿制藥“一致性評價”改革浪潮之后，面對創(chuàng)新藥多年以來的保護短板，食藥監(jiān)局和中共中央辦公廳、國務院辦公廳分別打出連貫縝密的組合拳，從2017年5月12日到10月8日，短短的5個月時間，《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新 保護創(chuàng)新者權益的相關政策（征求意見稿）》（2017年第55號）和《關于深化審評審批制度改革 鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》相繼發(fā)布，兩次提出要建立藥品專利鏈接，中國版的專利鏈接制度躍然紙上?！兑庖姼濉芬坏┩ㄟ^，食藥監(jiān)局和法院之間將建立職能鏈接，使得仿制藥注冊申請時不得不考慮先前已上市藥品的專利狀況，避免可能的專利侵權。相較于此前食藥監(jiān)局的相關政策均不主動介入藥品專利糾紛，此次的改革可謂力度空前，對此，食藥監(jiān)總局副局長吳湞的解讀直截而了當，“標題已經寫明白了，就是要鼓勵創(chuàng)新。”

新藥研發(fā)進入黃金時代

根據(jù)食藥監(jiān)局提供的統(tǒng)計數(shù)字，國內已有的藥品批準文號總數(shù)高達18.9萬個，95%以上為仿制藥。然而，作為全球第二大醫(yī)藥消費市場、以仿制藥起家的中國制藥工業(yè)，隨著近兩年來政府藥政改革措施頻放大招，形勢正在發(fā)生改變。

對于仿制藥而言，隨著“一致性評價”的全面開啟，政府要求仿制藥在質量和藥效上達到和原研藥一致的水平，令整個仿制藥企卷入了一場優(yōu)勝劣汰的行業(yè)大洗牌，有評論甚至認為，國內三分之一的藥廠將被此輪改革大潮沖掉?！啊恢滦栽u價啟動后，國內仿制藥的研發(fā)發(fā)生了不小的變化。2015年之前數(shù)年中仿制藥申報的狂熱狀態(tài)受到了極大的抑制，申報成本及數(shù)據(jù)真實性要求提升帶來的各項成本大幅增加，使得2017年仿制藥申報數(shù)量只有2015年的60%?！苯K正大豐海制藥有限公司知識產權總監(jiān)吳鶴松告訴China IP記者。制藥業(yè)淘汰落后產能的趨勢已經顯現(xiàn)，對于那些缺乏創(chuàng)新能力的仿制藥企而言，凜冬已至，唯改革升級一途。

“與此同時，近年來食藥監(jiān)局在解決藥品審評積壓和促進創(chuàng)新方面也推出一系列改革措施，使得原研藥在中國的上市申報更為便捷，獲批時間大大縮短，新藥的申報數(shù)量已經有了極大的提升。政策利好，加之國內投資行業(yè)興起，大量擁有豐富研發(fā)經驗的海歸選擇回國，隨著中國老齡化的加快，中國醫(yī)藥市場擁有廣闊的發(fā)展前景，可以說中國新藥研發(fā)的春天已經來臨。”江蘇豪森藥業(yè)集團專利事務部部長張曉瑜向China IP記者表示。采訪中記者獲悉，作為一家典型以仿養(yǎng)創(chuàng)、仿創(chuàng)結合的制藥企業(yè)，豪森藥業(yè)正在逐步提升創(chuàng)新藥的研發(fā)比例，而正大豐海則透露，其公司仿創(chuàng)研發(fā)比例達到了8：2～7：3，未來亦會進一步增加創(chuàng)新藥的投入。

隨著藥政改革的推進，中小型初創(chuàng)公司如雨后春筍般紛紛涌現(xiàn)。據(jù)中國與全球化智庫在2016年的調查數(shù)據(jù)顯示，生物醫(yī)學專業(yè)的海歸開始大規(guī)模、頻繁地回流，尤其在新生物工程和新醫(yī)藥領域的創(chuàng)業(yè)最為活躍，占海歸人員創(chuàng)業(yè)的22%，比排第二位的新一代信息技術領域高出7%。與此同時，許多外資藥企在華研發(fā)中心的科學家亦紛紛出走，主動放棄跨國高管的舒適職位而選擇投身于艱辛且未知的創(chuàng)業(yè)大潮中。原羅氏中國首席科學官陳力博士在2011年創(chuàng)立華領醫(yī)藥，其糖尿病新藥HMS5552于2017年在全球率先啟動同類產品三期臨床試驗和藥品上市計劃，實現(xiàn)全球原創(chuàng)、中國首發(fā)；原賽諾菲亞太研發(fā)總裁江寧軍博士出任基石藥業(yè)首席執(zhí)行官，原輝瑞中國研發(fā)中心董事長譚凌實創(chuàng)立締脈生物，原諾華中國生物研究部門負責人呂向陽博士創(chuàng)立來凱醫(yī)藥……

資本層面的反應亦激起陣陣漣漪。新藥研發(fā)不斷獲得投資人追捧，正成為下一個被瞄準的風口。2017年，天境生物獲得1.5億美元融資，而在此前，基石藥業(yè)宣布完成1.5億元美金的首輪融資，信達生物獲2.6億美元投資 …… “初創(chuàng)公司現(xiàn)在越來越多，一個小團隊就可以拉風投做項目?！碧K州偶領生物醫(yī)藥有限公司總經理謝雨禮曾對媒體表示，“池子大了，一定會有影響力的新藥出來?！?/p>

數(shù)據(jù)顯示，美國在全球醫(yī)藥創(chuàng)新的貢獻率達到一半左右，而中國則僅占4%?！白鳛槿虻诙筢t(yī)藥消費市場，創(chuàng)新藥是我國制藥產業(yè)升級的必由之路，改變我國新藥長期依賴進口的窘境，僅靠發(fā)展仿制藥肯定是行不通的?！彼幟骺档滦滤幯邪l(fā)服務部知識產權負責人劉輝告訴China IP 記者。根據(jù)跨國藥企2017年第二季度的業(yè)績財報顯示，全球最大的仿制藥廠梯瓦發(fā)生高達404億元的虧損額，與之形成鮮明對比的，則是強生、吉利德、輝瑞等具有強大新藥研發(fā)能力的藥企均超200億元的凈利潤。2017年底，海通證券發(fā)布《浪潮之巔——創(chuàng)新藥中美估值體系探討》研究報告指出，中國制藥業(yè)的創(chuàng)新已經開始步入收獲期，無論是本土市場還是國際市場，接下來的兩三年可稱之為中國藥業(yè)崛起的關鍵節(jié)點，由此開啟的是一個新的時代。報告對中國醫(yī)藥行業(yè)的未來提出預期：醫(yī)藥創(chuàng)新將適量爆發(fā)，產業(yè)的高潮將不斷刺激和強化資本市場對創(chuàng)新的認知；同時，創(chuàng)新質量也將得到提升，預計2020年左右，將有1——3個自主創(chuàng)新藥在美國獲批上市，國內制藥產業(yè)核心將從仿制向創(chuàng)新逐漸過渡。

現(xiàn)有審批制度專利保護缺失凸顯

近兩年中國新藥研發(fā)勢頭雖則迅猛，但現(xiàn)實情況是，國內在藥物創(chuàng)新能力方面仍遠遠落后于其他發(fā)達國家。“這里面涉及許多非常復雜的原因，其中制度因素對創(chuàng)新具有很大的制約。雖然國家倡導和鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的呼聲很高，但事實上許多相關配套制度并沒有落實實施?！睆垥澡じ嬖V記者。除了藥品審評審批制度、國內藥品定價政策，與“創(chuàng)新”如影相隨的“專利”制度亦被重新拿來審視。國家新藥研究與開發(fā)協(xié)調領導小組成員、原專利局化學審查部部長張清奎曾多次在公開場合直言，“醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新對專利保護的依賴性最強?！比A領醫(yī)藥創(chuàng)始人陳力博士在2017年12月的一次醫(yī)藥創(chuàng)新峰會上表示，藥物創(chuàng)新研發(fā)投入大、周期長、風險高，專利保護則是規(guī)避投資風險的決定性因素，國家知識產權保護環(huán)境決定了中國創(chuàng)新藥產業(yè)的成敗。在這場永不止息的仿制藥和原研藥的利益博弈中，如何兼顧和平衡仿制藥和原研藥的發(fā)展，成為新藥時代來臨前必須解決的問題。

目前，我國對藥品的審批依據(jù)是《藥品管理法》，對藥品知識產權的保護依據(jù)是《專利法》，分屬兩個不同的管理部門。藥品在審評審批過程中，常常會遇到申報單位之間的專利糾紛，“根據(jù)現(xiàn)行制度，食藥監(jiān)局在藥品審批過程中一般不會考慮其專利情況，只是要求仿制藥在注冊申請時聲明不侵犯相關專利藥企的知識產權，但在我國藥品目錄尚未建立起來之前，這樣的不侵權聲明缺乏監(jiān)督機制，通常流于形式，申請人甚至不需要對聲明的真實性和準確性承擔相應義務?！眲⑤x告訴China IP記者。

“長期以來，食藥監(jiān)局對于藥品侵權的問題采取回避的態(tài)度，而《專利法》規(guī)定‘為提供行政審批所需要的信息而進行制造、使用、進口專利藥品的行為，均不構成侵權，如此造成的現(xiàn)狀是——藥品在上市審批過程中不會受到專利侵權審查，原研藥企只能被迫在對方藥品上市后再訴諸法律手段來制止侵權，而受限于我國現(xiàn)行專利制度下侵權損害賠償額小、執(zhí)行難度大的弊端，這種維權活動通常收效甚微。”安杰律師事務所高級顧問吳立表示，“新藥研發(fā)通常需要巨資投入，現(xiàn)行制度極大傷害了原研藥企的創(chuàng)新熱情，事實上也從本源上限制了仿制藥企的發(fā)展空間?！?/p>

在過去的2017年，醫(yī)藥專利領域的糾紛摩擦頻頻爆發(fā)。2018年新年伊始，制藥巨頭諾華的重磅心衰藥“諾欣妥”在中國上市半年即遭遇滑鐵盧，其LCZ696組合專利被專利復審委宣告“專利權全部無效”。這已不是近期諾華唯一一次遭遇專利重挫，針對此前豪森藥業(yè)對諾華 “重磅炸彈”白血病治療藥格列衛(wèi)（伊馬替尼）專利第二適應癥專利提起的專利無效挑戰(zhàn)，經歷了復審委的無效宣告審查和北京知識產權法院的一審判決，諾華隨后的上訴亦在2017年12月20日被北京高院判決駁回，維持原判。不止諾華一家，信立泰挑戰(zhàn)阿斯利康替格瑞洛化合物專利、江蘇正大天晴針對吉利德重磅乙肝藥物替諾福韋系列專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)，均吸引了業(yè)界的關注。于此同時，國內藥企之間也展開了一場兇猛的專利開撕，恒瑞醫(yī)藥與宣創(chuàng)生物關于創(chuàng)新藥阿帕替尼晶型專利的專利侵權糾紛一波未平一波又起、北京四環(huán)與山東齊魯關于桂哌齊特雜質的專利訴訟大戰(zhàn)更是高潮迭起，“過去的這一年，一個明顯的特點是，國內仿制藥廠和國外原研藥企業(yè)之間的專利侵權訴訟較以往少了很多，而雙方之間的無效糾紛則頻頻爆發(fā)。反觀國內藥企之間，反而更多的出現(xiàn)了專利侵權訴訟?！眳曲Q松對記者說，“可見，在專利鏈接制度還未正式出臺之前，國內仿制藥企已開始積極主動地根據(jù)自身的產品布局和研發(fā)策略來挑戰(zhàn)原研藥專利，玩轉游戲規(guī)則?！?/p>

2017年7月，《中美知識產權學者對話紀要》在京發(fā)布，對話專家包括中國人民大學知識產權學院院長劉春田，前國家知識產權局局長高盧麟，北京務實知識產權發(fā)展中心主任程永順等人，《對話紀要》指出，“在中國，原研藥的專利信息并不透明，對原研藥發(fā)明人和仿制藥制造商而言，缺乏可靠的糾紛預警系統(tǒng)。事實上，當仿制藥企業(yè)申請藥品上市審批時，原研藥尚沒有尋求保護的基礎。因此，只有仿制藥上市流通后才會產生糾紛，此時已經投入巨額成本的仿制藥企業(yè)不得不面臨可能的破產風險，而完整的、可操作的專利鏈接制度可為雙方提供早期糾紛解決機制，給全體市場參與者提供可預測性。” 2017年5月和10月，隨著兩次《意見》的發(fā)布，中央機構和藥監(jiān)部門首次提出建立藥品專利鏈接制度，在仿制藥注冊申請時就應考慮已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利侵權糾紛。在吳立看來，政策出臺正表明了頂層設計關于是否應該建立藥品鏈接制度的爭論終于塵埃落定。

北京務實知識產權發(fā)展中心主任、原北京高院知識產權庭副庭長程永順是積極推動建立我國藥品專利鏈接的國內學者之一，據(jù)他介紹，歷次《專利法》修改當中事實上都對鏈接制度有所涉及，但遺憾的是，一談到專利鏈接制度便會出現(xiàn)許多反對的聲音，比如“我們是一個仿制的國家，不要盲目強調創(chuàng)新”，亦或者“專利鏈接是保護創(chuàng)新的制度，對仿制是不利的。”“其實，通過對美國專利鏈接制度的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)這是一個非常平衡的制度。它使創(chuàng)新不斷出現(xiàn)，使仿制不斷跟進，最終達到消費者能夠吃到新藥，也能吃到價格低廉的仿制藥?！背逃理槺硎尽?h3>專利鏈接制度改革現(xiàn)“機會窗”

根據(jù)目前已出臺的《征求意見稿》，藥品專利鏈接制度的具體內容包括：在藥品申請人提交注冊申請時，應提交其知道和應當知道的涉及相關權利的聲明。挑戰(zhàn)相關藥品專利的，申請人需聲明不構成對相關藥品專利侵權，并在提出注冊申請后20天內告知相關藥品專利權人。藥品專利權人認為侵犯其專利權的，應在接到申請人告知后20天內向司法機關提起專利侵權訴訟，并告知藥品審評機構。藥品審評機構收到司法機關專利侵權立案相關證明文件后，可設置最長不超過24個月的批準等待期，在此期間，不停止已受理藥品的技術審評工作。在批準等待期內，雙方達成和解或司法機關作出侵權或不侵權生效判決的，藥品審評機構應根據(jù)雙方和解或生效判決不批準或批準藥品上市，超過批準等待期，司法機關未作出侵權判決的，藥品審評機構可以批準藥品上市。受理的藥品申請，申請人未聲明涉及相關專利，而專利權人提出侵權訴訟的，藥品審評機構根據(jù)司法機關受理情況將該申請列入批準等待期。

專利鏈接制度最早來源于美國1984年出臺的Hatch-Waxman法案，該制度意在仿制藥上市之前解決潛在的專利糾紛，從而保護原研藥的專利權不受侵犯。通過仿制藥的“專利挑戰(zhàn)”、“首仿獨占期”以及原研藥“批準等待期”的制度設計，一方面加快仿制藥的上市速度，一方面促進創(chuàng)新藥研發(fā)的積極性。自該法案出臺以來，美國除了在新藥研發(fā)上保持全球領先地位，數(shù)據(jù)顯示，仿制藥處方比例也自1984年的19%上升到了2015年的88%，達到了700億美元的銷售額。

中國的專利鏈接制度，從各條款規(guī)定來看，無疑受到了Hatch-Waxman法案的影響?！兑庖姟芬怀?，立刻在行業(yè)內引起軒然大波。據(jù)張曉瑜向記者介紹，國內藥企對此的態(tài)度分為兩派：一類是從創(chuàng)新藥中已經嘗到甜頭的，并致力于繼續(xù)走創(chuàng)新發(fā)展道路的企業(yè)，以及獲得融資的中小型創(chuàng)新公司，表示極力支持專利鏈接制度；另一類則是以仿制為主的企業(yè)，選擇保留性地支持該制度，可以接受專利挑戰(zhàn)規(guī)則，但反對專利期補償制度，并認為24個月的批準等待期過長。對此，吳鶴松表示，“無論對于原研藥企還是仿制藥企，專利鏈接都意味著機遇和挑戰(zhàn)。原研藥企應不斷提升自己的研發(fā)能力，迎接挑戰(zhàn)；而仿制藥企業(yè)也應做好現(xiàn)有產品通過一致性評價的準備，并可在能力范圍內逐步涉及創(chuàng)新藥的研發(fā)。所謂的反對，更多的是一種短時間內對標準大幅提升的不適應，相信再過幾年，經過大浪淘沙后的中國藥企都是具備強勁市場競爭力的?！?/p>

“根據(jù)我國在不同時期的國情，1985年《專利法》中并沒有保護藥品的內容，1992年底《專利法》第一次修訂中才開放了針對化合物的專利保護。長期以來，我國涉及藥品專利相關的法律都是基于仿制藥發(fā)展的背景來設計的。” 劉輝告訴China IP記者。我國《專利法》至少8年才修訂一次，而目前正值新一輪《專利法》修訂的開始，藥品專利鏈接有助于推動中國現(xiàn)有《專利法》和《藥品管理法規(guī)》的進一步修訂和完善?！叭绻@一輪法律法規(guī)的修訂中依然不作為，未能將藥品專利鏈接及其保護機制完善進去的話，就要等到下一輪——2030年。如此一來，將會落后韓國差不多20年。這不是一個猜測，而是一個事實。”在一場由北京務實知識產權發(fā)展中心組織的座談會上，美國眾達律師事務所合伙人陳熾犀利的點出這一歷史性的“機會窗”。

在新藥來臨的春天，藥政改革無疑為創(chuàng)新開了好頭。這場風聲雷動的專利鏈接制度能否推波助瀾，助力中國藥業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新與仿制的均衡發(fā)展，相關細節(jié)和配套制度設計能否迎刃而解，這些巨大的問號，仍需要時間在未來給出答案。