伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法治療甲真菌病有效性和安全性的Meta分析

趙秘密，黃夢雅，周 汛，Δ（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，重慶40006；.重慶市中醫(yī)院皮膚美容科，重慶4000）

甲真菌病是由皮膚癬菌、酵母菌及非皮膚癬菌等真菌引起的甲感染，多伴發(fā)于其他皮膚真菌病，皮膚真菌病患者中大約30%同時(shí)患有甲真菌病[1]。甲真菌病目前是成人最常見的甲疾病，占所有甲疾病的15%～40%[2]。病甲不僅影響美觀，而且局部皮膚可繼發(fā)各種細(xì)菌感染，局部的真菌感染灶釋放真菌抗原可引起全身皮膚發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，同時(shí)也可成為真菌在自身和群體間傳播的感染源。目前，國內(nèi)外大多采用口服伊曲康唑間歇沖擊療法治療甲真菌病，但治療時(shí)間長及易復(fù)發(fā)等問題常常困擾患者。已有研究表明，伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法可提高療效，減少復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較小，但缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過對(duì)檢索到的伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法治療甲真菌病的有效性和安全性的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，旨在為甲真菌病的臨床治療提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或?qū)φ赵囼?yàn)，語種為中文、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 （1）符合甲真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：甲板具有渾濁、增厚、變色、萎縮、表面凹凸不平及甲溝炎等典型的臨床表現(xiàn)，真菌直接鏡檢或培養(yǎng)陽性；（2）試驗(yàn)組（伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法）與對(duì)照組（單純伊曲康唑沖擊療法）存在痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等結(jié)局觀察指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3～6個(gè)月內(nèi)接受過抗真菌藥物治療或治療過程中聯(lián)用其他外用、口服抗真菌藥物治療；（2）合并心、肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；（3）孕婦及哺乳期婦女；（4）對(duì)唑類及丙烯胺類過敏者；（5）不能配合完成觀察者。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）主要結(jié)局指標(biāo)為近期總有效率（以治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后小于或等于3個(gè)月為時(shí)間界定）、遠(yuǎn)期總有效率（以治療結(jié)束后大于3個(gè)月，≤6個(gè)月為時(shí)間界定），總有效率=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%；（2）次要結(jié)局指標(biāo)為復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、EMBase、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法相比于單純伊曲康唑沖擊療法治療甲真菌病有效性和安全性的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1979年1月（1979年未建立的數(shù)據(jù)庫以建庫日為起始時(shí)間）至2017年6月，語種限中文、英文。

1.3 檢索策略 中文檢索詞包括“伊曲康唑”“特比萘芬”“甲真菌病”“甲癬”，英文檢索詞包括“itraconazole”“terbinafine”“onychomycosis”“Tinea Unguium”等。采用主題詞[MEDLINE（MeSH）、EMBase（ENTREE）]與自由詞結(jié)合的檢索方式，同時(shí)手工檢索皮膚科相關(guān)期刊，防止漏檢。針對(duì)無法下載全文的文獻(xiàn)，積極聯(lián)系原作者。納入研究的文獻(xiàn)均為全文發(fā)表的原始研究，除外個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議摘要等。

1.4 資料提取 根據(jù)事先制定好的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究員獨(dú)立提取相關(guān)數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，通過閱讀標(biāo)題、摘要排除無關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文選擇納入文獻(xiàn)，如存在爭議，通過討論或由第3名研究員裁決，必要時(shí)聯(lián)系研究的原作者。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入研究的文獻(xiàn)，按預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格提取以下數(shù)據(jù)，包括作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、病例數(shù)、性別、年齡、抽樣方法、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。依照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]，從隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法的實(shí)施、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。在質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，需由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過雙方討論，由第3名研究員決定或與作者聯(lián)系解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件對(duì)納入文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，若納入研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的各個(gè)因素進(jìn)行亞組分析，若經(jīng)上述處理后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用森林圖表示系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)基本特征 按照計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫及手工檢索策略和資料收集方法，初檢出文獻(xiàn)201篇（中文118篇，英文83篇），閱讀題目和摘要排除174篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除17篇，最終確定納入10篇文獻(xiàn)。納入患者872例，其中試驗(yàn)組442例，對(duì)照組430例，各研究樣本含量22～62例。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本文共納入10篇文獻(xiàn)，其中8篇文獻(xiàn)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有3篇報(bào)道了隨機(jī)分配方法，其余文獻(xiàn)均未提及具體的分配方法，可能存在選擇偏倚；10篇文獻(xiàn)均未描述分配隱藏，存在選擇偏倚的可能；10篇文獻(xiàn)均未實(shí)施安慰劑對(duì)照或清楚說明實(shí)施盲法評(píng)價(jià)結(jié)果，可能存在測量偏倚。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期總有效率 10項(xiàng)研究[5-14]均比較了兩組方法治療甲真菌病的近期總有效率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療甲真菌病的近期總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.24，95%CI2.17～4.83，P＜0.01）。見圖 1。

圖1 兩組近期總有效率森林圖

2.3.2 遠(yuǎn)期總有效率 7項(xiàng)研究[5-8，11-13]比較了兩組方法治療甲真菌病的遠(yuǎn)期總有效率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療甲真菌病的遠(yuǎn)期總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.94，95%CI2.63～9.29，P＜0.01）。見圖 2。

圖2 兩組遠(yuǎn)期總有效率森林圖

2.3.3 復(fù)發(fā)率 在治療結(jié)束后第1、3、4、6個(gè)月等不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)兩組方法治療甲真菌病的療效進(jìn)行隨訪，并評(píng)估復(fù)發(fā)率。8項(xiàng)研究[5-9，11-13]對(duì)兩組方法治療甲真菌病的復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，各研究間無異質(zhì)性（P=0.87，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療甲真菌病的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.33，95%CI0.21～0.54，P＜0.01）。見圖 3。

圖3 兩組復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究[5-8，10-14]報(bào)道了兩組方法治療甲真菌病的不良反應(yīng)發(fā)生情況，常見的不良反應(yīng)包括厭食、惡心、腹痛、腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等，對(duì)癥治療或停藥后可恢復(fù)正常，兩組的不良反應(yīng)癥狀無明顯差異。9項(xiàng)研究均比較了兩組方法治療甲真菌病的不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.74，95%CI0.44～1.24，P＞0.05）。（圖 4）。

圖4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚 10項(xiàng)研究有關(guān)兩組方法治療甲真菌病的漏斗圖呈不完全對(duì)稱，表明可能存在發(fā)表偏倚，也可能受納入文獻(xiàn)數(shù)量的限制而不能準(zhǔn)確評(píng)估發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 兩組發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

甲真菌病是皮膚科的常見疾病，好發(fā)于老年人，血液循環(huán)障礙、甲外傷、免疫低下、糖尿病等均是甲真菌病的易感因素，若治療不及時(shí)，可能導(dǎo)致甲萎縮、甲生長停滯及繼發(fā)感染等并發(fā)癥，并且降低患者的生活質(zhì)量[15]。由于甲板的獨(dú)特解剖結(jié)構(gòu)、外用藥物不易滲透、治療時(shí)間長及復(fù)發(fā)率高等因素常常成為臨床上影響甲真菌病治療的難題[16]。目前，臨床上針對(duì)甲真菌病的治療包括外用和口服抗真菌藥物、病甲清除術(shù)、激光、光動(dòng)力及聯(lián)合治療等，《中國甲真菌病診療指南（2015年版）》[16]推薦伊曲康唑間歇沖擊療法，成人劑量200 mg，每天2次，連續(xù)服用1周，停3周為1個(gè)療程，指甲真菌病2～3個(gè)療程，趾甲真菌病3～4個(gè)療程。隨著甲真菌病患者就診人數(shù)的增多及患者對(duì)治療要求的提高，治療有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性等因素已成為臨床治療考慮的重點(diǎn)。近10多年來國內(nèi)外相繼有伊曲康唑聯(lián)合特比奈芬序貫療法治療甲真菌病的相關(guān)報(bào)道。伊曲康唑是三唑類廣譜抗真菌藥，其通過抑制真菌依賴的細(xì)胞色素P450酶系——羊毛固醇去甲基化酶的活性，阻斷細(xì)胞膜麥角固醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌作用[17]。特比萘芬是丙烯胺類廣譜抗真菌藥，其通過抑制真菌鯊烯環(huán)氧化酶，干擾麥角固醇的生物合成，進(jìn)而導(dǎo)致鯊烯在細(xì)胞內(nèi)蓄積，從而達(dá)到抑制真菌生長的作用[18]。伊曲康唑和特比萘芬在抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，能保持長時(shí)間的抗真菌活性，并可有效避免耐藥的發(fā)生[19]。國外一項(xiàng)研究表明，伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法在治療甲真菌病時(shí)可發(fā)揮協(xié)同作用，同時(shí)還可降低2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率[20]。

目前已有研究表明，與單純伊曲康唑沖擊療法比較，伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法治療甲真菌病的療效較好，但缺乏有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。由于納入的研究中抗真菌療程不一致，隨訪時(shí)間存在差異，且納入研究的數(shù)量較少，各研究間無異質(zhì)性，故未對(duì)此進(jìn)行亞組分析。本研究結(jié)果顯示，與單純伊曲康唑沖擊療法相比，伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法治療甲真菌病的總有效率更高，復(fù)發(fā)率更低，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法治療甲真菌病的有效性和安全性均較高。

本研究尚存在一定的局限：（1）納入研究中2篇為對(duì)照試驗(yàn)，8篇為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅有3篇報(bào)道了隨機(jī)分配方法，其余文獻(xiàn)均未提及具體的隨機(jī)分配方法，可能存在選擇性偏倚；（2）各研究均未描述分配隱藏、未采用盲法、未報(bào)告失訪情況、未提及數(shù)據(jù)完整性，可能存在測量及隨訪偏倚；（3）納入研究的地點(diǎn)、技術(shù)設(shè)備、研究員等不同，可能存在部分基線條件差異，進(jìn)而對(duì)本研究產(chǎn)生一定的影響。（4）本研究漏斗圖呈不完全對(duì)稱，表明可能存在發(fā)表偏倚，但也可能由于納入研究數(shù)量偏少而難以準(zhǔn)確評(píng)估發(fā)表偏倚；（5）本研究由于語種限中英文，雖運(yùn)用了計(jì)算機(jī)及手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，但仍無法完全排除發(fā)表偏倚的存在。

綜上所述，特比萘芬聯(lián)合伊曲康唑序貫療法較單純伊曲康唑沖擊療法治療甲真菌病的總有效率更高，復(fù)發(fā)率較低，而不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差別。目前，針對(duì)該項(xiàng)研究的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，尚依賴于設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床對(duì)照研究，為今后伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬序貫療法治療甲真菌病的臨床工作提供更多高質(zhì)量的證據(jù)支持。

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