TACE聯(lián)合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的臨床研究

何超雄　馮惠崗　翁裕

【摘要】 目的：探討分析經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）聯(lián)合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的效果。方法：選取番禺區(qū)中心醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例。對(duì)照組給予TACE聯(lián)合放射性125I粒子治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予槐耳顆粒治療。比較兩組近期臨床療效，治療后1周AFP變化，隨訪6、12、18、24個(gè)月的生存率及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組近期臨床療效緩解率為95.00%，高于對(duì)照組的72.50%（P<0.05）；治療后1周，觀察組AFP變化優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組隨訪6、12、18、24個(gè)月的生存率均高于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，低于對(duì)照組的12.50%，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：TACE聯(lián)合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌可提高近期臨床療效，延長(zhǎng)患者的生存期，并且提高其生命質(zhì)量，值得在臨床上廣泛推廣。

【關(guān)鍵詞】 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞； 放射性125I粒子； 槐耳顆粒； 中晚期肝癌

Clinical Study of TACE Combined with Radioactive 125I Particles and Huaier Granule in Treatment of Middle and Advanced Liver Cancer/HE Chaoxiong，F(xiàn)ENG Huigang，WENG Yu.//Medical Innovation of China，2018，15（06）：013-016

【Abstract】 Objective：To investigate and andyze the transcatheter arterial chemoembolization（TACE） combined with radioactive 125I particles and Huaier Granule in treatment of middle and advanced liver cancer.Method：A total of 80 patients with middle and advanced liver cancer in Panyu District Central Hospital were selected，according to the random number table method，they were divided into observation group and control group，40 cases in each group.The control group was treated with TACE combined with radioactive 125I particles treatment，and observation group was treated with Huaier Granule on the basis of control group.The short term clinical effect，change of AFP at 1 week after treatment，survival rate and adverse reaction between two groups were compared.Result：The short term clinical efficacy of observation group was 95.00%，which was higher than 72.50% of control group（P<0.05）.After treatment 1 week，the change of AFP in observation group was better than that of control group， the difference was statistically significant（P<0.05）.The survival rate of 6，12，18 and 24 months in observation group was higher than that of control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in observation group was 10.00%，which was lower than 12.50% of control group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：TACE combined with radioactive 125I particles and Huaier Granules in treatment of middle and advanced liver cancer can improve the short term clinical curative effect，prolong the survival period of patients and improve the quality of life，which is worth to be widely popularized clinically.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Radioactive 125I particles； Huaier Granule；Middle and advanced liver cancer

First-authors address：Shawan Peoples Hospital of Panyu District in Guangzhou，Guangzhou 511400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.06.004

流行病學(xué)研究顯示，原發(fā)性肝癌在我國(guó)是一種常見(jiàn)病，居惡性腫瘤的第三位，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升之勢(shì)，肝細(xì)胞癌世界每年發(fā)病估計(jì)不少于100萬(wàn)例新患者，45%的新發(fā)肝癌患者在我國(guó)[1]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）反復(fù)多次治療灌注順鉑等化療藥物會(huì)引起肝、腎功能的損害，125I放射性粒子植入術(shù)能夠在不同部位適形種植摧毀腫瘤，已在臨床推廣應(yīng)用，取得了一定的療效，槐耳作為一種新型真菌型抗腫瘤藥，能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥問(wèn)題，還可改善患者的生存質(zhì)量[2]。本研究旨在探討分析TACE聯(lián)合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2015年12月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者80例。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性或非妊娠女性；②年齡18～70歲（超過(guò)60歲的患者不能同時(shí)有2種以上心、肺、肝、腎功能不全的表現(xiàn)）；③肝內(nèi)病灶病理確診為肝細(xì)胞型肝癌，或兩種影像學(xué)檢查臨床診斷為肝癌，BCLC分期為B、C期；④臨床試驗(yàn)開(kāi)始前均未接受過(guò)粒子植入治療及TACE治療；⑤預(yù)期生存期>3個(gè)月；⑥依從性好，能配合觀察不良事件和療效；⑦無(wú)其他抗腫瘤伴隨治療；⑧Child分期A、B級(jí)（肝功能狀態(tài)）；⑨ECOG評(píng)分0～2分（體能狀態(tài)）；⑩首次治療前7 d內(nèi)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)患者骨髓、肝腎功能滿足白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥70 g/L，血清膽紅素≤2倍正常值上限，AST、ALT≤5倍正常值上限，肌酐≤1.5倍正常值上限，凝血功能正常的條件[3]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)浡虷CC；②研究者認(rèn)為患者不能夠完成整個(gè)試驗(yàn)治療；③HIV抗體陽(yáng)性，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病（器官移植史除外）；④藥物未能控制的高血壓（收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>100 mm Hg）；⑤明顯的心血管異常（如心肌梗死、上腔靜脈綜合征、入組前有2級(jí)以上的心臟病，或根據(jù)研究者判斷，患者患有增加室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)的心臟?。虎拗翱拱┲委煹亩拘苑磻?yīng)尚未恢復(fù)或尚未從之前的抗瘤治療中完全恢復(fù)[4]。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例?；颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情同意，且已報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查與備案。

1.2 方法 （1）對(duì)照組采用TACE聯(lián)合放射性125I粒子治療。術(shù)前準(zhǔn)備：行血尿便常規(guī)、心電圖、胸片、血糖、凝血功能、肝、腎功能、腫瘤及肝炎病毒標(biāo)志物檢查，以及腹部平掃+增強(qiáng)CT或MRI檢查。準(zhǔn)備常用的造影器械、對(duì)比劑、化療藥、栓塞劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥等。TACE插管運(yùn)用Selidinger技術(shù)，選擇性進(jìn)行腹腔、腸系膜上動(dòng)脈造影，若是治療需要?jiǎng)t行右膈下、腎、腎上腺、腰動(dòng)脈造影，再將導(dǎo)管插入到腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)進(jìn)行造影，對(duì)合并有門靜脈瘺的要先栓塞瘺口，再經(jīng)導(dǎo)管注入洛鉑25～50 mg+吡柔比星10～40 mg+碘油10～20 mL，術(shù)后給予護(hù)肝、支持及對(duì)癥治療，TACE間隔為4周。放射性125I粒子治療的第一部是使用CT掃描定位腫瘤的位置、大小并將信息傳輸?shù)椒派湫粤Ｗ又委煹挠?jì)劃系統(tǒng)，第二部進(jìn)行治療區(qū)域的三維立體圖的重建，計(jì)算出需要植入的粒子數(shù)目、位置和劑量，訂購(gòu)平均能量7～35 keV 125I粒子，術(shù)前常規(guī)止血，CT確定穿刺部位后在靶區(qū)分批次進(jìn)行穿刺，達(dá)到預(yù)計(jì)深度后拔出針芯回抽無(wú)血表示穿刺成功，將125I粒子通過(guò)粒子植入槍植入到腫瘤內(nèi)，植入結(jié)束后再次使用CT進(jìn)行掃描，確認(rèn)粒子全部植入到位，若發(fā)現(xiàn)遺漏的要及時(shí)補(bǔ)種，在保證靶區(qū)劑量需要的同時(shí)要保護(hù)周圍組織，最后拔出穿刺導(dǎo)針，包扎，術(shù)后積極抗感染治療3 d[5]。（2）觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予槐耳顆粒治療（生產(chǎn)廠家：?jiǎn)|蓋天力藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000109；規(guī)格：20 g×6袋），TACE術(shù)前3 d開(kāi)始服用槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，以1個(gè)月為1療程，長(zhǎng)期服用。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）近期療效。主要使用影像學(xué)檢查對(duì)患者的治療1個(gè)月后的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，依據(jù)肝臟CT分析腫瘤的大小和壞死程度，完全緩解（CR）：影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤或者僅僅有索狀影響，提示腫瘤完全壞死、消失；部分緩解（PR）：影像學(xué)檢查腫瘤壞死程度和縮小明顯，較治療前減少50%以上；無(wú)變化（NC）：影像學(xué)檢查腫瘤壞死程度和縮小較治療前減少不足50%或者增大不足25%；進(jìn)展（PD）：影像學(xué)檢查腫瘤較治療前增大超過(guò)25%，或者有新的病灶出現(xiàn)[6]。緩解=CR+PR。（2）甲胎蛋白（AFP）是原發(fā)性肝癌的高特異性和高靈敏度的腫瘤標(biāo)志物，治療前和治療后1周對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)，比較AFP的變化，方法：流式熒光發(fā)光法，儀器：全自動(dòng)流式熒光發(fā)光免疫分析儀（型號(hào)為TESMI-F4000），試劑：甲胎蛋白檢測(cè)試劑盒。（3）隨訪6、12、18、24個(gè)月比較兩組生存率。（4）統(tǒng)計(jì)兩組治療后的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男21例，女19例；年齡21～68歲，平均（59.01±12.10）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.41±1.91）cm；Child分期：A級(jí)

24例，B級(jí)16例。對(duì)照組男23例，女17例；年齡22～69歲，平均（59.22±12.08）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.32±1.56）cm；Child分期：A級(jí)25例，B級(jí)15例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期臨床療效比較 觀察組近期臨床療效緩解率為95.00%，高于對(duì)照組的72.50%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.440，P=0.006），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療后1周AFP變化比較 治療后1周，觀察組AFP變化優(yōu)于對(duì)照組，其中觀察組AFP轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組患者，升高率較對(duì)照組患者顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

P值 0.005 0.172 0.123

2.4 兩組隨訪生存率比較 觀察組隨訪6、12、18、24個(gè)月的生存率均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，低于對(duì)照組的12.50%，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

以往臨床上對(duì)于中晚期肝癌患者的首選治療方法是TACE，經(jīng)患者的肝動(dòng)脈注射抗腫瘤的藥物，腫瘤組織的藥物濃度較其他組織顯著提高，殺滅癌細(xì)胞的效果更好[7-8]。研究表明藥物濃度增高1倍，殺滅癌細(xì)胞的能力提高10倍，甚至100倍[9]。因此TACE不僅提高化療藥物對(duì)腫瘤的治療效果，同時(shí)降低了化療藥物對(duì)正常組織的反應(yīng)毒性[10-12]。TACE治療時(shí)化療藥物與碘油同時(shí)肝動(dòng)脈注射緩慢釋放抗腫瘤藥物，腫瘤局部保持長(zhǎng)時(shí)間高濃度化療藥，并且肝動(dòng)脈栓塞還能夠?qū)δ[瘤的血供進(jìn)行有效阻斷，進(jìn)而腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)壞死和凋亡[13]。但是化療藥物對(duì)于腫瘤的特異性較差，多次反復(fù)進(jìn)行TACE治療后才能有效果，加重患者肝腎功能的損傷，尤其是對(duì)肝實(shí)質(zhì)造成損害，降低其生存率[14-15]。單純TACE治療肝癌的腫瘤壞死率不高，可能是因?yàn)槟[瘤的側(cè)支循環(huán)較多，供血的支動(dòng)脈較多，不能完全栓塞，多次TACE治療后化療藥物極易出現(xiàn)去血管化，后期治療難以找到供血?jiǎng)用}，腫瘤邊緣不能完全壞死，提高復(fù)發(fā)率、增加毒副作用，縮短患者的生存周期[16-17]。

臨床實(shí)踐研究顯示，放射性125I粒子對(duì)于中晚期肝癌患者有一定的臨床療效[18]。微型粒子持續(xù)散發(fā)低能量的X和γ射線，在125I半衰期內(nèi)，局部組織吸收劑量可達(dá)160～180 Gy，在1.7 cm的范圍內(nèi)，局部組織的劑量可以達(dá)到最高，而周圍組織的劑量陡降，呈現(xiàn)一種半徑平方反比定律，周圍正常的組織吸收射線的劑量很少，癌細(xì)胞的再增殖與修復(fù)，放射性125I粒子治療可以根據(jù)腫瘤的具體形狀進(jìn)行種植，任何部位的腫瘤均可以放射治療，放射性粒子植入到腫瘤內(nèi)部，達(dá)到有效的放射量，但是周圍組織的劑量?jī)H僅占1/4，并且125I粒子的放射線緩慢，正常組織的劑量?jī)H僅出現(xiàn)潛伏性損傷和亞致死性損傷，在較短的時(shí)間內(nèi)可以恢復(fù)，因此放射性125I粒子對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的殺傷作用，且不會(huì)損傷周圍正常的組織，治療腫瘤的同時(shí)對(duì)正常的組織又起到了保護(hù)的作用[19]。采用放射性125I粒子聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌雖然臨床療效有所提高，但是生命質(zhì)量和生存率仍舊不高。

近年來(lái)槐耳作為新型的抗腫瘤藥物，具有良好增強(qiáng)免疫的作用，腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥問(wèn)題有顯著的逆轉(zhuǎn)作用，提高患者的生命質(zhì)量，是理想的真菌性抗腫瘤藥物，多糖蛋白（PS-T）是最主要的抗腫瘤成分，其抗癌活性良好，免疫的調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)[20]?；倍拿庖哒{(diào)節(jié)機(jī)制：激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分裂、增殖、成熟及分化，不斷調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例，患者的體液免疫也顯著提高，并且可以產(chǎn)生NK細(xì)胞激活因子等進(jìn)一步激活細(xì)胞免疫[21]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組近期臨床療效緩解率為95.00%，高于對(duì)照組的72.50%（P<0.05）；治療后1周，觀察組AFP變化優(yōu)于對(duì)照組，其中觀察組AFP轉(zhuǎn)陰32例，高于對(duì)照組的20例，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組隨訪6、12、18、24個(gè)月的生存率均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，低于對(duì)照組的12.50%，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果提示，TACE聯(lián)合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的副反應(yīng)少，安全性高。本研究將微創(chuàng)介入治療的理念引進(jìn)治療中晚期肝癌，TACE首先將腫瘤的主體殺滅，洛鉑替代順鉑治療腫瘤具有低毒、高效等特點(diǎn)；其次放射性125I粒子植入到殘留的腫瘤病灶，根據(jù)腫瘤的具體形態(tài)清除腫瘤；最后槐耳在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)對(duì)肝細(xì)胞損傷的修復(fù)具有促進(jìn)作用，提高患者的生命質(zhì)量。

綜上所述，TACE聯(lián)合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌可提高患者近期臨床療效，延長(zhǎng)患者的生存期，并且提高其生命質(zhì)量，值得推廣。

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（收稿日期：2018-02-07） （本文編輯：董悅）