線粒體醛脫氫酶在酒精性心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

蘇停停，張 勇，王東琦

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710001)

酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)是心內(nèi)科的常見病。相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，近年來ACM的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。目前臨床上對(duì)ACM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有學(xué)者認(rèn)為，乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛與ACM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。人體內(nèi)乙醛的清除主要借助于線粒體醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase ALDH2)。ALDH2可通過干擾乙醛代謝的方式減輕其毒性作用，從而可起到保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制心肌重構(gòu)的作用。本文對(duì)ALDH2在ACM發(fā)生、發(fā)展過程中的作用進(jìn)行以下綜述。

1 ACM概述

ACM是一種繼發(fā)性心肌病。此病主要是由長(zhǎng)期大量飲酒所致。此病患者的主要臨床表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心功能不全、心律失常等[1-2]。近年來，ACM的發(fā)病率和致死率呈逐年上升的趨勢(shì)。乙醛是乙醇在人體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的一種中間產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。有研究指出，乙醛與ACM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。Guzzo-Merello等[4]研究發(fā)現(xiàn)，ACM患者若能在發(fā)病的早期嚴(yán)格戒酒，調(diào)整生活方式，其病情可自行緩解或痊愈；但若其繼續(xù)飲酒，最終可導(dǎo)致其發(fā)生心力衰竭[4]。有研究資料顯示，ACM患者發(fā)病后4年內(nèi)的死亡率高達(dá)50%。ACM具有起病相對(duì)隱匿，早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)等特點(diǎn)。目前臨床上診斷此病的主要依據(jù)包括：1)有長(zhǎng)期大量飲酒史或反復(fù)大量酗酒史(白酒150 g/d或啤酒4瓶/d以上，持續(xù)6～10年)。2)存在心臟擴(kuò)大和心力衰竭[5-6]。3)存在心肌間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞溶解。有學(xué)者認(rèn)為，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛在ACM發(fā)生發(fā)展的過程中起到重要的作用。與乙醇相比，乙醛的細(xì)胞毒性更強(qiáng)。有研究表明，乙醛可直接或間接損傷心肌細(xì)胞膜的完整性，引起其氧化應(yīng)激損傷，干擾鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，從而可導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[7-8]。乙醛在人體內(nèi)的降解主要借助于ALDH2。ALDH2可將醛類物質(zhì)脫氫成為相應(yīng)的羧酸，最終可徹底將其氧化成二氧化碳和水，從而可減輕其對(duì)人體的損傷[9]。

2 ALDH2 概述

ALDH2是醛脫氫酶的亞型之一。與ALDH1、ALDH3和ALDH4相比，ALDH2與乙醛的親和力更高，其將乙醛氧化為乙酸的能力更強(qiáng)。有學(xué)者認(rèn)為，ALDH2在將乙醛氧化為乙酸的過程中發(fā)揮著無(wú)可替代的作用[10]。ALDH2是一種位于12號(hào)染色體編碼基因、呈高度基因多態(tài)性的四聯(lián)體蛋白，其基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在12號(hào)外顯子1510位基因點(diǎn)的突變。該基因點(diǎn)的突變可改變?nèi)梭w內(nèi)酶的活性，在人體中主要表現(xiàn)為GG型(野生純合型)突變、GA型(雜合型)突變和AA型(突變純合型)突變。其中GG型突變對(duì)人體內(nèi)酶活性的影響不大，而GA型和AA型突變可使人體內(nèi)酶活性顯著降低[11]。有研究表明，亞洲人ALDH2*2的突變率約為40%，而白種人及非洲裔美國(guó)人ALDH2*2的突變率僅為1%左右。存在ALDH2*2突變的人群因機(jī)體不能有效地降解乙醛，可導(dǎo)致乙醛在其體內(nèi)的蓄積，從而可增加乙醛的毒性作用[7-8]。無(wú)ALDH2*2突變的正常人其體內(nèi)的ALDH2能夠有效地降解乙醛，從而可減輕乙醛對(duì)其心肌細(xì)胞的毒性作用，保護(hù)其心肌細(xì)胞[5,11]。

3 ALDH2 的保護(hù)作用

3.1 ALDH2與氧化應(yīng)激反應(yīng)

乙醇在進(jìn)入人體后，在肝臟內(nèi)會(huì)發(fā)生一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)。乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛被認(rèn)為是誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要因素。長(zhǎng)期大量飲酒者其體內(nèi)會(huì)蓄積大量的乙醛，從而可引起其靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)氧自由基(ROS)的增多。ROS在人體內(nèi)積累會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，可破壞細(xì)胞膜及線粒體膜的脂質(zhì)成分，引起脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，從而可誘發(fā)自由基的連鎖反應(yīng)[12]。ROS的累積可進(jìn)一步抑制蛋白質(zhì)的功能，破壞核酸和染色體的結(jié)構(gòu)，并可在細(xì)胞色素P450催化環(huán)的作用下增加超氧陰離子和過氧化氫的生成，使線粒體的結(jié)構(gòu)、功能受損[13-14]。有研究表明，乙醛可通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧含量的方式對(duì)其產(chǎn)生毒性作用；心肌細(xì)胞內(nèi)的活性氧可通過提高氨基末端激酶(JNK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化的水平來激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信號(hào)通路，從而可促使心肌細(xì)胞凋亡[7,15]。有學(xué)者認(rèn)為，乙醛的氧化應(yīng)激作用弱于過氧化氫等強(qiáng)氧化劑；乙醛誘發(fā)ACM是一個(gè)長(zhǎng)期、慢性的氧化損傷過程。相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，乙醛導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷可在ALDH2過表達(dá)的情況下顯著減弱。Richter等[16]的研究表明，增加心肌細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中ALDH2的過表達(dá)可顯著減輕乙醛造成的氧化應(yīng)激損傷，抑制因ROS水平上調(diào)激活MAPK信號(hào)通路所致的細(xì)胞凋亡，從而可起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

3.2 ALDH2與線粒體應(yīng)激反應(yīng)

乙醇及乙醛對(duì)細(xì)胞的毒性作用可直接或間接破壞細(xì)胞膜的完整性。人體內(nèi)乙醛的蓄積可損傷細(xì)胞器，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，干擾三羧酸的循環(huán)，影響氧化代謝的進(jìn)程。臨床研究發(fā)現(xiàn)，乙醛的毒性作用可干擾脂肪酸的代謝，引起心肌細(xì)胞內(nèi)三酰甘油、磷脂酰乙醇、脂肪酸乙酰酯的堆積。上述物質(zhì)可直接破壞線粒體的結(jié)構(gòu)，降低線粒體的生理活性，增加線粒體內(nèi)的活性氧類物質(zhì)，從而可導(dǎo)致其凋亡[17]。受損的線粒體在電鏡下表現(xiàn)為腫脹、線粒體脊消失。有研究指出，線粒體受損可直接影響心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。相關(guān)的研究資料顯示，選擇性地激活線粒體ALDH2的表達(dá)，可顯著減少醛超載對(duì)線粒體中活性氧及能量產(chǎn)生的影響。Ma H[18]、Duan J[19]的研究結(jié)果顯示，與FVB小鼠相比，ALDH2轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)與線粒體應(yīng)激相關(guān)蛋白(包括ERE1、EIF2、GRP78和CHOP)的表達(dá)被明顯削弱。

3.3 ALDH2與Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)

心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的循環(huán)主要包括三個(gè)過程，即肌漿網(wǎng)Ca2+的釋放、Ca2+的回?cái)z及Ca2+的儲(chǔ)存。上述環(huán)節(jié)中任何一步出錯(cuò)都會(huì)破壞心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)，影響其正常的舒縮功能[20]。長(zhǎng)期大量飲酒者其體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)乙醛的蓄積，而乙醛的慢性毒性作用可導(dǎo)致細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜通透性的改變及酶活性的喪失，從而可影響到Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超載可引起除極和復(fù)極不均，傳導(dǎo)減慢，干擾興奮-收縮耦連，影響心肌的正常收縮功能[18]。Ca2+超載還可引起嚴(yán)重的心肌細(xì)胞損傷及功能障礙，干擾氧化磷酸化反應(yīng)，破壞細(xì)胞骨架，誘導(dǎo)DNA的裂解，從而可對(duì)心肌細(xì)胞造成不可逆性的損傷。Budas等通過對(duì)敲除ALDH2基因的大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，敲除ALDH2基因的大鼠在接受酒精性飲食喂養(yǎng)后，其心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度顯著高于正常組大鼠[19]。Doser TA等[20]的研究表明，ALDH2酶活性減低的人群在長(zhǎng)期攝入酒精后，可發(fā)生心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡，從而可嚴(yán)重影響其心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。

3.4 ALDH2與細(xì)胞自噬作用

細(xì)胞自噬是一種借助溶酶體途徑對(duì)細(xì)胞質(zhì)成分進(jìn)行降解和循環(huán)再利用的過程，對(duì)維持細(xì)胞的正常生理狀態(tài)有著重要的作用。細(xì)胞自噬水平的降低或過度激活均能引起其損傷，從而可導(dǎo)致其死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大量攝入酒精會(huì)增加人體內(nèi)細(xì)胞自噬因子LC3 BII的水平。LC3 BII型細(xì)胞自噬因子始終位于細(xì)胞內(nèi)的自噬體膜上，其含量與自噬泡數(shù)量成正比。在嗜酒者體內(nèi)，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛可通過上調(diào)LC3BII表達(dá)的方式增強(qiáng)細(xì)胞的自噬作用，從而可損傷心肌細(xì)胞[21-22]。George A等[23]研究指出，適量地?cái)z入酒精可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)，增加PKC-和Akt蛋白的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞的自噬作用，從而可起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用；但長(zhǎng)期大量飲酒者其體內(nèi)往往蓄積有大量的乙醛，這些乙醛會(huì)抑制上述途徑的活化，進(jìn)一步影響到其下游信號(hào)mTOR和STAT3的磷酸化，從而可激活細(xì)胞的自噬作用，造成心肌細(xì)胞的損傷，影響心肌的收縮功能。Ge W等[24]研究發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使小鼠ALDH2的表達(dá)增加，可改善其因慢性乙醇中毒而發(fā)生的心力衰竭及心功能下降；ALDH2的過表達(dá)主要是借助mTOR復(fù)合物的形成來激活Notch的信號(hào)通路；Notch信號(hào)是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控因子，激活此信號(hào)可抑制心肌細(xì)胞的自噬作用，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕乙醛對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用。

4 小結(jié)

近年來，ACM的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。長(zhǎng)期大量地?cái)z入酒精可導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)的蓄積，從而可引起心肌細(xì)胞功能的減退、心肌重構(gòu)、心臟擴(kuò)大和心功能不全，進(jìn)而可誘發(fā)ACM[25]。相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2可通過減輕乙醛導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)線粒體免受醛超載引起的損傷等方式發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。筆者認(rèn)為，隨著臨床上有關(guān)ALDH2在ACM發(fā)生、發(fā)展過程中作用研究的不斷深入，ALDH2在診治ACM中的應(yīng)用前景將越來越廣闊。