用低分子肝素預(yù)防肺源性心臟病患者發(fā)生血栓的研究進(jìn)展

唐銀輝

（桂林市婦女兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西　桂林　541001）

肺源性心臟?。ê?jiǎn)稱肺心?。┰谂R床上較為常見。此病患者多為老年人。近年來，隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，肺心病在我國的發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢(shì)[1]。肺心病患者因缺氧和二氧化碳潴留，常會(huì)出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)和持續(xù)性肺動(dòng)脈痙攣的情況，從而可導(dǎo)致其發(fā)生肺內(nèi)小動(dòng)脈血栓形成[2]。肺心病合并肺內(nèi)小動(dòng)脈血栓患者可出現(xiàn)漸進(jìn)性肺功能下降和血栓栓塞等情況，從而可嚴(yán)重影響其預(yù)后[3]。預(yù)防肺心病患者發(fā)生血栓對(duì)改善其預(yù)后具有重要的意義。低分子肝素是目前臨床上最為常見的抗凝藥物之一。有研究指出，用低分子肝素預(yù)防肺源性心臟病患者發(fā)生血栓形成的效果較好。筆者查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，并對(duì)用低分子肝素預(yù)防肺源性心臟病患者發(fā)生血栓的研究進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

1　肺心病

1.1　肺心病的基本概念

肺心病是指肺組織、胸廓及肺動(dòng)脈系統(tǒng)慢性病變所致的肺組織結(jié)構(gòu)、功能異常引起的肺血管阻力增加、肺動(dòng)脈壓增高和右心擴(kuò)張、肥大的病理狀態(tài)。此病患者常合并有右心功能衰竭[4]。

1.2　肺心病的流行病學(xué)特點(diǎn)

臨床調(diào)查顯示[5]，肺心病在我國的發(fā)病率約為0.48%，肺心病住院患者的人數(shù)約占心內(nèi)科住院患者總?cè)藬?shù)的38.5%～46.0%。

1.3　肺心病的發(fā)病原因

患有肺部基礎(chǔ)性疾病是導(dǎo)致肺心病發(fā)生的主要原因，其中以慢性阻塞性肺疾?。–OPD）引發(fā)的肺心病最為常見，占肺部基礎(chǔ)性疾病所致肺心病的80%～90%[6]。

1.4　肺心病的發(fā)病機(jī)制

持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓是引發(fā)肺心病的主要病理基礎(chǔ)?；颊叩姆蝿?dòng)脈處于高壓狀態(tài)時(shí)，其肺循環(huán)阻力會(huì)顯著增加，其右心室負(fù)荷也會(huì)有所加重。而因此造成的右心室長(zhǎng)期超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)是導(dǎo)致其發(fā)生右心衰竭的主要原因。相關(guān)的文獻(xiàn)指出[7]，持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患者易出現(xiàn)以血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡為特征的血管重構(gòu)，而血管重構(gòu)可引起其血管硬化、管壁增厚及管腔狹窄，從而可增加其肺循環(huán)阻力和右心室負(fù)荷，進(jìn)而可導(dǎo)致其發(fā)生肺心病。

1.5　肺心病患者的臨床表現(xiàn)

肺心病患者病情的進(jìn)展通常較為緩慢，故通常以逐漸出現(xiàn)的肺、心功能衰竭及其他器官的功能損害為主要臨床表現(xiàn)[8]。肺心病患者的病情處于心、肺功能代償期時(shí)，其臨床癥狀與COPD患者的臨床癥狀相似（包括咳嗽、咯痰、氣促、活動(dòng)后呼吸困難、乏力、勞動(dòng)耐力下降等），部分患者可出現(xiàn)不同程度的發(fā)紺和肺氣腫等體征，在其三尖瓣區(qū)可聞及明顯的收縮期雜音，也有部分患者會(huì)出現(xiàn)明顯的頸靜脈充盈的情況。在肺心病患者的病情進(jìn)展至失代償期時(shí)，其呼吸困難的癥狀會(huì)明顯加重（以夜間最為明顯），同時(shí)可出現(xiàn)頭痛、失眠、食欲下降、發(fā)紺、球結(jié)膜充血水腫等情況，在其劍突下可聞及明顯的收縮期雜音，部分患者可出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝頸靜脈回流征、下肢水腫等情況[9]。

2　對(duì)肺心病患者發(fā)生血栓的研究進(jìn)展

2.1　肺心病患者肺循環(huán)的變化對(duì)其發(fā)生血栓形成的影響

肺心病患者的機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致其紅細(xì)胞代償性增加，血液黏稠度增高，進(jìn)而可導(dǎo)致其血管阻力增大。同時(shí)，缺氧可引起患者體內(nèi)醛固酮水平的增高，從而可導(dǎo)致其發(fā)生水鈉潴留及血容量增加[10]。血液粘稠度過高和血容量增加會(huì)顯著提高患者的肺動(dòng)脈壓。血管內(nèi)皮受損和血流速度減慢則會(huì)導(dǎo)致患者的凝血機(jī)制過度激活，從而可導(dǎo)致其發(fā)生血栓形成[11]。

2.2　對(duì)肺心病患者進(jìn)行抗血栓形成治療的意義

肺心病患者發(fā)生血栓形成與其血液的高凝狀態(tài)密切相關(guān)[12]。目前臨床上常用的凝血狀態(tài)標(biāo)志物主要包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fb）和D-二聚體等[13]。其中PT常被用于判斷外源性凝血狀態(tài)是否正常，APTT則是判斷內(nèi)源性凝血狀態(tài)的常用指標(biāo)，F(xiàn)b與血漿的黏度密切相關(guān)，D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，也是反應(yīng)血液高凝狀態(tài)和纖維蛋白過度溶解的標(biāo)志物[14]。相關(guān)的研究資料顯示[15]，急性加重期肺心病患者可出現(xiàn)Fb的水平顯著增高、PT及APTT等指標(biāo)顯著縮短，心功能下降等情況。在對(duì)其進(jìn)行抗感染、糾正缺氧及酸堿失衡、清除自由基、糾正心衰等常規(guī)對(duì)癥治療后，其上述各指標(biāo)無明顯的變化。但在對(duì)其進(jìn)行抗血栓形成治療后，其Fb的水平明顯降低，其PT、APTT等指標(biāo)明顯延長(zhǎng)，其各項(xiàng)心功能指標(biāo)均明顯改善?？梢姡瑢?duì)肺心病患者進(jìn)行抗血栓形成治療可有效地改善其心功能。

2.3　抗血栓藥物的研究進(jìn)展

目前，臨床上常用的抗血栓藥物包括抗凝藥和抗血小板藥[16]。其中，常用的抗凝藥包括普通肝素、低分子肝素、戊糖等，常用的抗血小板藥物包括ADP受體抑制劑、凝血酶受體抑制劑和Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等[17]。普通肝素對(duì)接觸性血栓的形成具有較強(qiáng)的預(yù)防作用，適用于對(duì)患者進(jìn)行強(qiáng)抗凝治療。低分子肝素對(duì)接觸性血栓形成的預(yù)防作用相對(duì)較弱，但適用于對(duì)患者進(jìn)行低抗凝治療[18]。戊糖對(duì)接觸性血栓形成的預(yù)防作用有限，在對(duì)患者進(jìn)行低抗凝治療和強(qiáng)抗凝治療的過程中均不能發(fā)揮理想的效果，故臨床應(yīng)用相對(duì)較少。ADP受體抑制劑包括氯吡格雷、替卡格雷、普拉格雷等，但具體哪種藥物的抗血小板效果最佳，尚無明確的定論[19]。SCH 530348屬于長(zhǎng)效凝血酶受體抑制劑，其對(duì)纖維蛋白的形成及出血時(shí)間無明顯的影響，但是否會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)還有待于臨床試驗(yàn)予以證明。

3　低分子肝素

3.1　低分子肝素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理特點(diǎn)

低分子肝素是由普通肝素經(jīng)化學(xué)法或酶法解聚而成的肝素片段，分子量在4000～6000 U之間[20]。與普通肝素相比，低分子肝素具有生物利用率高、與血小板的親和力小、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。

3.2　低分子肝素的作用

低分子肝素具有抑制腎小球系膜細(xì)胞增生、抗過敏、抗腫瘤及緩解阻塞性黃疸或膽汁阻塞所致的肝損傷、防止腹部手術(shù)后粘連、調(diào)節(jié)脂代謝等作用，但其最主要的作用是抗凝和抑制血栓形成。王啟船[21]在臨床研究中采用低分子肝素對(duì)接受化療的乳腺癌患者進(jìn)行抗血栓形成治療。研究結(jié)果顯示，治療后，這些患者D-二聚體、Fb的水平均較治療前有所降低，其發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。丁洪濤等[22]使用低分子肝素對(duì)39例接受溶栓治療的急性心肌梗死患者進(jìn)行抗血栓形成治療。治療后，與未使用低分子肝素進(jìn)行抗血栓形成治療的患者相比，使用低分子肝素進(jìn)行抗血栓形成治療的患者其血管再通率更高，其ST-T段回落的時(shí)間更短，其再梗死的發(fā)生率更低。彭彥等[23]在臨床研究中使用低分子肝素對(duì)接受深靜脈置管的惡性腫瘤患者進(jìn)行抗血栓形成治療。研究結(jié)果顯示，治療后，這些患者血栓形成的發(fā)生率較低。

3.3　用低分子肝素預(yù)防肺心病患者發(fā)生血栓形成的作用機(jī)制

目前臨床上對(duì)用低分子肝素預(yù)防肺心病患者發(fā)生血栓形成的作用機(jī)制尚不完全明確。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，低分子肝素的抗凝及抗血栓作用主要通過抑制凝血酶、凝血因子Xa的活性來實(shí)現(xiàn)的[24]。低分子肝素可通過刺激肺心病患者血管內(nèi)皮釋放的纖溶酶原激活物來增加其纖維蛋白的溶解，從而可降低其血栓形成的發(fā)生率。同時(shí)，低分子肝素可選擇性降低凝血因子X的活性，防止血小板釋放5-羥色胺等介質(zhì)，從而可達(dá)到防止血栓形成的目的。

4　用低分子肝素預(yù)防肺心病患者發(fā)生血栓形成的效果

大量的研究報(bào)道表明，血栓形成是導(dǎo)致肺心病患者病情加重的重要因素。在進(jìn)行常規(guī)氧療、抗感染、糾正心衰等治療的基礎(chǔ)上加用抗凝劑對(duì)肺心病患者進(jìn)行治療對(duì)改善其預(yù)后具有重要的意義。近年來，低分子肝素在治療肺心病的過程中得到了廣泛的應(yīng)用。史捷等[25]在臨床研究中采用低分子肝素對(duì)急性加重期慢性肺心病患者進(jìn)行抗血栓形成治療。研究結(jié)果顯示，治療后，這些患者治療的總有效率較高，其各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)、PT、APTT等凝血狀態(tài)指標(biāo)均明顯改善。湯晶晶[26]在臨床研究中采用低分子肝素對(duì)肺心病患者進(jìn)行抗血栓形成治療。研究結(jié)果顯示，治療后，這些患者的各項(xiàng)凝血狀態(tài)指標(biāo)和血?dú)夥治鲋笜?biāo)均明顯改善。

5　小結(jié)

肺心病患者因血液呈明顯的高黏滯、高凝狀態(tài)，部分病情較重的患者甚至處于血栓形成前的狀態(tài)。在對(duì)肺心病患者進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行抗血栓形成治療可有效地緩解其肺毛細(xì)血管瘀血或肺間質(zhì)水腫的癥狀，從而可改善其心、肺功能。低分子肝素可促進(jìn)肺心病患者體內(nèi)纖維蛋白的溶解，減弱其體內(nèi)纖維蛋白原對(duì)紅細(xì)胞、血小板的聚集作用，降低其血液黏稠度、肺血管阻力，緩解其肺動(dòng)脈高壓的癥狀，從而可起到改善其病情和預(yù)后的作用。臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肺心病患者各項(xiàng)凝血狀態(tài)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。在發(fā)現(xiàn)其凝血機(jī)制異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用低分子肝素對(duì)其進(jìn)行抗血栓形成治療，以改善其預(yù)后。

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