慢性心力衰竭與維生素D缺乏、甲狀旁腺激素水平的相關(guān)性

郁娃林, 白　劍, 王彥涵, 徐南嬌, 王　漣

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

在心血管疾病中，心功能不全已經(jīng)成為了一個(gè)重大的健康問題，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一[1]。維生素D是一種人體所必需的微量元素，經(jīng)人體吸收后通過肝臟作用轉(zhuǎn)化為25羥基維生素D[25(OH)D], 并在腎臟中轉(zhuǎn)化為1, 25-二羥維生素D[1, 25-(OH)D]，在體內(nèi)與特異的維生素D受體結(jié)合，通過自分泌和旁分泌作用調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、參與多種器官的生長分化[2-3]。研究[4]表明，維生素D缺乏與心衰、高血壓、心肌梗死等心臟相關(guān)疾病發(fā)病率增加有關(guān)。甲狀旁腺激素(PTH)是一種多肽類激素，參與機(jī)體鈣磷代謝。血液中維生素D的主要成分為25(OH)D, 細(xì)胞內(nèi)1, 25-(OH)D水平取決于血液中 25(OH)D濃度，所以通過測定25(OH)D濃度可以評估維生素D水平。本研究探討維生素D、甲狀旁腺激素與心力衰竭嚴(yán)重程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取南京市鼓樓醫(yī)院2017年 9月—2018年1月心內(nèi)科收治的心力衰竭患者97例。以25(OH)D水平進(jìn)行分組，血清中25(OH)D≥30 μg/L為正常組，20～<30 μg/L為不足組, <20 μg/L為缺乏組。根據(jù)紐約心功能分級(NYHA)的判定標(biāo)準(zhǔn)將患者分為NYHA 1～2級、3級、4級。

入選標(biāo)準(zhǔn): 符合2014中國心力衰竭診斷和治療指南心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)，射血分?jǐn)?shù)(EF)<40%的射血分?jǐn)?shù)下降的心衰(HFrEF)患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 最近3個(gè)月內(nèi)有補(bǔ)充鈣或者維生素D; ② 既往有原發(fā)性甲旁亢、結(jié)核、結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤或高鈣血癥; ③ 貧血、肺功能不全或甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的心力衰竭; ④ 嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 mL/min]。

1.2　研究方法

所有觀察者為住院患者，入院后次日清晨抽取空腹靜脈血，離心收集血清后，用電化學(xué)發(fā)光法檢驗(yàn)25(OH)D3水平、化學(xué)發(fā)光法測甲狀旁腺激素(PTH)水平。入院后收集患者基本信息，包括靜息心率、糖尿病、高血壓、吸煙史、用藥情況(ACEIARB，β受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑藥物)、血清25(OH)D3、血鈣、PTH、腦鈉肽(BNP)、eGFR、低密度脂蛋白、心臟超聲指標(biāo)[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末直徑(LVEDd)]等。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，比較采用t檢驗(yàn), Spearman相關(guān)性分析評價(jià)心功能與維生素D、甲狀旁腺激素水平以及兩者比值的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1　一般情況比較

3組在性別比例、年齡、心衰原因、BNP、EF值、LVEDd、NYHA分級，靜息心率、高血壓、糖尿病、吸煙、肌酐、腎小球?yàn)V過率、低密度脂蛋白、甘油三酯，及使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療方面無顯著差異(P>0.05), 在血鈣、25(OH)D3/PTH、BNP、利尿劑方面有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1　不同維生素D水平患者基線資料比較

2.2　相關(guān)性分析

以Spearman相關(guān)性分析評價(jià)心功能與維生素D、甲狀旁腺激素水平以及二者比值的相關(guān)性，可以得到NYHA分級與維生素D存在負(fù)相關(guān)(r=-0.210,P=0.039); NYHA分級與PTH存在正相關(guān)(r=0.356,P=0.000); NYHA分級與VD/PTH存在負(fù)相關(guān)(r=-0.388,P=0.000)。

2.3　不同心功能患者VD、PTH、VD/PTH單因素比較分析

由于心功能NYHA 1級人數(shù)較少，下面的檢驗(yàn)中將NYHA 1級與2級進(jìn)行合并進(jìn)行檢驗(yàn)。根據(jù)NYHA分級將患者分為3組，比較3組維生素D、PTH、VD/PTH水平是否存在差異。結(jié)果表明，心功能越差, PTH水平越高, VD/PTH比值越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，維生素D水平也隨著心功能減低而下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　不同心功能患者VD、PTH、VD/PTH比較

與NYHA 1～2級組比較, *P<0.05;

與NYHA 3級組比較, #P<0.05。

3　討　論

心力衰竭(HF)是心臟結(jié)構(gòu)性或功能性異常繼發(fā)的復(fù)雜綜合征，至2018年，中國約有400萬患者受到慢性心力衰竭的影響，盡管近年來心衰的治療方案取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但預(yù)后沒有實(shí)質(zhì)性變化, 5年存活率仍低。HF的發(fā)病機(jī)制涉及多種機(jī)制，包括血流動(dòng)力學(xué)異常、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等[5]。

維生素D是一種固醇類激素，主要是以維生素D2和維生素D3的形式存在，日常維生素D的攝取來源于日光誘導(dǎo)的皮膚產(chǎn)生以及飲食攝入。 維生素D被人體吸收后，首先是在肝臟中形成25-羥基維生素D3, 然后進(jìn)入腎臟中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1, 25羥維生素D。其活性形式1, 25-(OH)D 通過與特異的維生素 D 受體結(jié)合作用于靶組織發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[6]。維生素 D受體在包括骨骼、腎、腸道、心肌細(xì)胞、血管平滑肌、免疫細(xì)胞等超過36種不同組織上有表達(dá)，作用于不同器官組織。除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝以外，維生素D是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，低維生素D水平可以促進(jìn)RAAS活性增加[3, 7]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]表示, VDR基因敲除小鼠表現(xiàn)出RAAS活性增加，可以導(dǎo)致血壓增高，心臟肥大，水鈉潴留，進(jìn)而影響心功能。此外，維生素D可以作用于心肌細(xì)胞中的鈣通道，能激活鈣離子 ATP 酶活性，誘導(dǎo)鈣迅速流入，增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力。維生素D也可以直接作用于心肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)它們的增殖、生長和分化。此外，維生素D參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，低維生素D水平促進(jìn)血管鈣沉積，進(jìn)而引起血管鈣化[9]。

甲狀旁腺激素(PTH)是甲狀旁腺合成分泌的肽類激素，與維生素D共同參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝。在骨中，甲狀旁腺激素作用于破骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣磷向血液轉(zhuǎn)運(yùn); 在腎臟中, PTH起到促進(jìn)鈣吸收，減少磷酸鹽重吸收和激活維生素D代謝的作用; 在腸道中，甲狀旁腺激素促進(jìn)1, 25-二羥基維生素D的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)鈣和磷重吸收[4, 10]。如果甲狀旁腺激素分泌過量或不足，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)的改變，影響心肌細(xì)胞鈣內(nèi)流，也會(huì)減少血管平滑肌細(xì)胞中的鈣內(nèi)流，進(jìn)一步引起心血管疾病[11]。體外研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素也可以直接作用于心肌細(xì)胞，影響心肌順應(yīng)性及收縮力，并可以產(chǎn)生直接的促心肌肥厚效應(yīng)。甲狀旁腺激素通過選擇性激活腺苷酸環(huán)化酶以增加心肌內(nèi)向電流，或者通過刺激cAMP的產(chǎn)生增加Ca2+流入心肌細(xì)胞，增加心率、改變心肌細(xì)胞順應(yīng)性; 也可激活蛋白激酶C途徑，從而對心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的肥大效應(yīng)[12]過量的甲狀腺激素通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)，激活RAAS系統(tǒng)，調(diào)節(jié)激酶及細(xì)胞凋亡途徑，促進(jìn)心肌纖維化、心肌肥大、心肌重構(gòu)，影響脂質(zhì)代謝等引起不良后果[13]。

研究證實(shí)維生素D缺乏、PTH增高的患者心衰發(fā)病率和死亡率均顯著增加。2014年在J Am Heart Assoc雜志發(fā)表的一項(xiàng)觀察性研究，隨訪了大數(shù)據(jù)的無心血管疾病的社區(qū)住戶，得出的結(jié)論是心衰發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與高PTH水平相關(guān)，但與維生素D沒有明顯相關(guān)性[14]。2015年P(guān)LOS ONE雜志發(fā)表一項(xiàng)前瞻性研究，入選了170個(gè)HFrEF患者，隨訪3.3年得出了維生素D與PTH比值是預(yù)測心衰死亡率的獨(dú)立指標(biāo)的結(jié)論[15]。2016年JACC雜志上發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，入選維生素D缺乏的HFrEF患者共229例，在優(yōu)化抗心衰治療的基礎(chǔ)上每日口服補(bǔ)充維生素，1年后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)增高8%, 較安慰劑組顯著提高，同時(shí)左室直徑/容積顯著減小[16]。但國內(nèi)的維生素D、PTH與心衰的相關(guān)研究較少，且大部分未剔除射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者，而根據(jù)2016年ESC心衰指南中的最新標(biāo)準(zhǔn)[17], 目前根據(jù)射血分?jǐn)?shù)將心衰患者分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰、射血分?jǐn)?shù)中等范圍的心衰與射血分?jǐn)?shù)保留的心衰，三類心衰患者的病理生理機(jī)制、改善預(yù)后的藥物等情況存在差異，故本研究選取了EF<40%的患者進(jìn)行研究。

本研究探討中國住院的射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者是否存在維生素D缺乏，以及心功能嚴(yán)重程度是否與維生素D及PTH水平相關(guān)。研究表明，在射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者中，絕大部分患者存在維生素D缺乏; 對不同程度的維生素D水平患者進(jìn)行分組分析后，發(fā)現(xiàn)其心功能嚴(yán)重程度無顯著差異。但是通過相關(guān)性分析可以得到，患者心功能越差，維生素D水平越低，甲狀旁腺激素水平越高，這兩者的比值越低; 且比起單獨(dú)的維生素D水平變化, 25(OH)D3與PTH比值在不同心功能水平的變化更為明顯，說明這二者的比值更能表明心衰的嚴(yán)重程度。

綜上所述，維生素D以及PTH都參與了心力衰竭的病理生理過程，并且與心功能的嚴(yán)重程度相關(guān)，但本研究為單中心研究，樣本數(shù)量較小，尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步進(jìn)行大型多中心研究，并在后續(xù)研究中完善長期隨訪調(diào)查情況。

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