依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜注射液對(duì)重癥顱腦損傷病人血清腦紅蛋白、血紅蛋白表達(dá)的影響

顱腦損傷是一種臨床常見外傷，可單獨(dú)或(與)其他損傷復(fù)合存在。顱腦損傷的發(fā)生率為0.3%，僅次于四肢損傷位居第二，但其致殘率和死亡率很高，死亡率高達(dá)25%，位居第一，嚴(yán)重威脅人們的生命安全及健康[1]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度顱腦損傷可分為輕型、中型、重型及特重4型，重型則是指廣泛的顱骨骨折、廣泛腦挫裂傷及腦干損傷或顱內(nèi)血腫及更急更重的損傷。目前，臨床上治療急性期重型顱腦損傷的方式包括腦脊液置換，鈣離子拮抗劑、擴(kuò)血容量(hypervolumia)、升血壓(hypertension)、血液稀釋(hemodilution)3H治療及動(dòng)脈內(nèi)罌粟堿灌注治療等，均能在一定程度上緩解病人的臨床癥狀，但存在不足之處，具體臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究[2]。

有報(bào)道指出，依達(dá)拉奉或醒腦靜注射液?jiǎn)为?dú)使用均能改善病人神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低病死率，且安全性較高，病人不良反應(yīng)輕微[3]。近年來雖然有學(xué)者對(duì)二者聯(lián)用的效果進(jìn)行觀察和探討，但未取得統(tǒng)一觀點(diǎn)。腦紅蛋白(neuroglobin，NGB)具有攜帶和儲(chǔ)藏氧氣的功能，在腦缺氧的適應(yīng)性保護(hù)過程中起重要作用，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，NGB聯(lián)合血紅蛋白(hemoglobin，HGB)是臨床常用綜合評(píng)價(jià)腦損傷藥物效果的指標(biāo)[4]。本研究探討重癥顱腦損傷病人血清NGB和HGB表達(dá)水平分析依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜注射液治療重癥顱腦損傷的臨床效果，為臨床治療方案選擇提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年12月—2015年12月在我院接受治療的86例重型顱腦損傷病人作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與觀察組，各43例。對(duì)照組男26例，女17例；年齡25歲～59歲(35.8歲±11.7歲)；格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分6.7分±1.3分；單純硬膜外血腫者11例，腦挫傷合并顱內(nèi)血腫者32例。對(duì)照組男28例，女15例；年齡23歲～60歲(36.1歲±12.0歲)；GCS評(píng)分6.8分±1.5分；單純硬膜外血腫者9例，腦挫傷合并顱內(nèi)血腫者34例。兩組病人年齡、性別、腦損傷類型、GCS評(píng)分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)所有病人均符合《王忠誠(chéng)神經(jīng)外科學(xué)》[5]中有關(guān)“重型顱腦損傷”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡12歲～60歲；所有病人受傷后24 h內(nèi)入院接受治療；均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及年齡標(biāo)準(zhǔn)者；出現(xiàn)多發(fā)性損傷伴隨腹部臟器受損或肺挫傷或血?dú)庑卮靷蚴а孕菘苏撸缓喜?yán)重原發(fā)性心、肝、肺、腎等重要器官疾病者；原有顱內(nèi)疾病者；患有精神障礙類疾病及老年癡呆疾病者；入院時(shí)已出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸循環(huán)功能衰竭，生命體征紊亂；患有其他臟器疾病導(dǎo)致病人意識(shí)障礙者；入院時(shí)間超過24 h；因各種原因退出治療者。

1.4治療方法兩組病人入院后均接受常規(guī)治療，具體治療內(nèi)容包括：①絕對(duì)臥床休息；②保持呼吸道暢通，必要時(shí)進(jìn)行氣管切開；③持續(xù)低流量吸氧；④應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)支持及能量合劑，維持水電解質(zhì)平衡：靜脈輸注500 mL 5%的葡萄糖注射液(諾德藥業(yè)江蘇有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030985)+40 mg ATP(遼寧可濟(jì)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023291)+100 U輔酶A(輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20068109)+2.0 g維生素C(漢中健民制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H61021488)+0.1 g維生素B6(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022722)+0.75 g胞磷膽堿(長(zhǎng)春大政藥液科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026208)+5 mL 10%的KCl(濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021219)，每日1次，若病人合并糖尿病則增加12 U胰島素(賽諾菲北京制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090113)；靜脈輸注250 mL復(fù)方氨基酸(廣東利泰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057839)，每日1次，無嘔吐且腸鳴音正常的病人可留置胃管鼻飼流質(zhì)食物。⑤快速靜脈輸注125 mL 20%甘露醇(成都青山利康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103169)/250 mL甘油果糖(江蘇天科迪賽諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033405)降低顱內(nèi)壓，防治腦水腫，每6 h～8 h進(jìn)行1次治療。⑥靜脈輸注0.4 g氨甲苯酸(揚(yáng)州中寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024041)+500 mL林格液(貴州科倫藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083925)+2.0 g酚磺乙胺(湖北中佳藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020621)進(jìn)行促進(jìn)凝血和防止形成纖溶酶的治療。⑦靜脈輸注3.2×106U青霉素鈉(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020657)+250 mL生理鹽水(金陵藥業(yè)股份有限公司浙江天峰制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021007)，每日2次。⑧靜脈輸注100 mL 5%的葡萄糖注射液(諾德藥業(yè)江蘇有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030985)+0.6 g西咪替丁(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026751)預(yù)防應(yīng)激性消化性潰瘍，每日1次。⑨使用冰毯降溫。

觀察組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用依達(dá)拉奉(西安利君制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120042)聯(lián)合醒腦靜注射液(無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020564)治療，靜脈輸注100 mL生理鹽水+30mg依達(dá)拉奉注射液，每日2次；靜脈輸注250 mL 5%葡萄糖注射液+20 mL醒腦靜注射液，每日1次。療程為2周。

1.5觀察指標(biāo)GCS評(píng)分系統(tǒng)包括3個(gè)方面內(nèi)容：睜眼，1分～4分分別為無睜眼、疼痛刺激睜眼、語(yǔ)言吩咐睜眼、自發(fā)睜眼；語(yǔ)言回答，1分～5分分別為無發(fā)音、只能發(fā)音、只能說出不適當(dāng)?shù)膯卧~、言語(yǔ)錯(cuò)亂和正常交談；運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，1分～6分分別為無反應(yīng)、去腦狀態(tài)的異常伸展、去皮層狀態(tài)的異常屈曲、對(duì)疼痛刺激屈曲反應(yīng)、對(duì)疼痛刺激定位反應(yīng)及按吩咐動(dòng)作。3項(xiàng)內(nèi)容相加總分為GCS評(píng)分，每日記錄兩組病人的GCS評(píng)分。兩組病人入院后第1天、第4天、第7天及第14天進(jìn)行顱腦CT檢查，記錄兩組病人在第14天外傷性腦梗死發(fā)生率。NGB檢測(cè)：在入院后第1天、第4天、第7天、第14天時(shí)抽取空腹靜脈血3 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝劑試管中抗凝，在2 h內(nèi)離心取上層血清，置于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)，測(cè)定方法為ELISA檢測(cè)法。HGB檢測(cè)：在入院后第1天、第4天、第7天、第14天清晨空腹抽取靜脈血3 mL，在2 h內(nèi)送入本院檢驗(yàn)科生化室進(jìn)行檢測(cè)并記錄結(jié)果。

2　結(jié)　果

2.1兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分比較入院第1天兩組病人GCS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第4天、第7天和第14天兩組病人的GCS評(píng)分均明顯升高，且觀察組病人GCS評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2兩組病人腦梗死發(fā)生率比較兩組病人治療第14天時(shí)經(jīng)顱內(nèi)CT檢查可見對(duì)照組病人9例(20.9%)發(fā)生腦梗死，觀察組中1例(2.3%)發(fā)生腦梗死，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.242，P<0.05)。

2.3兩組病人血清NGB水平比較入院第1天和第4天兩組病人血清NGB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第7天和第14天兩組病人血清NGB水平均明顯升高，且觀察組病人血清NGB水平明顯高于對(duì)照組病人(P<0.05)。詳見表2。

2.4兩組病人血清HGB水平比較入院第1天和第4天兩組病人血清HGB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第7天和第14天兩組病人血清HGB水平均明顯升高，且觀察組病人血清HGB水平明顯高于對(duì)照組病人(P<0.05)。詳見表3。

3　討　論

顱腦損傷是由于多種原因?qū)е骂^部顱腦組織受到直接或間接作用發(fā)生的損傷，根據(jù)GCS評(píng)分將受傷后昏迷6 h及以上或再次昏迷者定為重型顱腦損傷，具有極高的致殘率和致死率，且病人預(yù)后極差。絕大多數(shù)顱腦損傷病人主要采用非手術(shù)治療方式治療，包括脫水治療、亞低溫治療、顱內(nèi)壓監(jiān)控、呼吸道處理、營(yíng)養(yǎng)支持、防治腦血管痙攣、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂糾正、常見并發(fā)癥的對(duì)癥處理、腦神經(jīng)保護(hù)治療及抗菌藥物治療等，其對(duì)有效改善病人的預(yù)后具有重要的意義和價(jià)值[6]。

表1　兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)GCS評(píng)分比較(±s) 　分

表2　兩組病人血清NGB水平比較(±s) 　μg/L

表3　兩組病人血清HGB水平比較(±s)　 μg/L

分析重型顱腦損傷病人死亡原因可知，約60%病人死于繼發(fā)性腦損傷。病人顱腦損傷時(shí)多伴有低氧血癥、低血壓等，受傷后的高顱內(nèi)壓及腦水腫等導(dǎo)致腦組織缺氧缺血，喪失能量，損傷神經(jīng)細(xì)胞。神經(jīng)細(xì)胞受損不僅影響病人自身神經(jīng)組織恢復(fù)和預(yù)后，嚴(yán)重時(shí)甚至引起多器官衰竭。腦組織發(fā)生缺氧缺血性損傷是臨床工作面臨的一大難點(diǎn)，主要原因是顱腦損傷的發(fā)生是多種機(jī)制互相作用和交互的結(jié)果，其中腦細(xì)胞能量的衰竭認(rèn)為是首先發(fā)生且重要的環(huán)節(jié)[7]。

隨著NGB發(fā)現(xiàn)及研究的不斷深入，NGB作為一種內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)因子，為臨床治療提供新思路和方向。NGB廣泛分布于腦、心、肝、腎、骨骼肌、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌組織，其含量相對(duì)偏低，是一種與血紅蛋白和肌紅蛋白結(jié)構(gòu)相抵的球蛋白。近年來，越來越多研究證明NGB具有攜帶和儲(chǔ)氧的能力，雖然其濃度很低，但與氧有較高的親和力[8]。腦組織中NGB作為氧氣載體，在缺氧情況下可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧氣在線粒體中擴(kuò)散及少量持續(xù)性地為組織供氧。與此同時(shí)，NGB具有的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子功能已成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)。有研究指出，各種原因?qū)е律窠?jīng)組織缺氧情況下，NGB表達(dá)水平升高，因此有學(xué)者推測(cè)，升高的NGB將貯存氧釋放，進(jìn)而延緩細(xì)胞死亡，維持正常的神經(jīng)功能，即NGB表達(dá)升高具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[9-10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究也均證實(shí)這一觀點(diǎn)。因此，本研究使用NGB和血清HGB作為反映病人治療效果的觀察指標(biāo)。

依達(dá)拉奉是一種有效的腦保護(hù)劑，可通過血腦屏障，抑制凋亡和脂質(zhì)過氧化相關(guān)記憶的表達(dá)，清除具有高度細(xì)胞毒性的羧基基團(tuán)抑制神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化作用，降低腦缺血和腦組織損傷，避免出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[11]。臨床大量試驗(yàn)證明，顱腦損傷后24 h內(nèi)應(yīng)用依達(dá)拉奉可有效抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)、白細(xì)胞浸潤(rùn)及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等，減輕腦水腫和氧化應(yīng)激反應(yīng)，縮小腦梗死的范圍，抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡，有效減輕病人伴隨出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀[12]。

醒腦靜注射液，具有清熱解毒、清腦開竅、涼血行氣、安神定志、神經(jīng)止痛的作用[13]。其中包含梔子、麝香、郁金、冰片等，醒腦靜注射液是由安宮牛黃丸改制而成，麝香具有活血散瘀、通絡(luò)辟穢之效；冰片能助麝香之力，具有醒腦開竅之效；郁金則是通竅、開郁、化痰的要藥，可行氣活血祛瘀，清心化痰開竅；梔子具有解毒和涼血的作用，可瀉邪熱，助麝香清熱解毒[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，靜脈輸注醒腦靜注射液后，可有效通過血腦屏障，在神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮作用。明顯改善顱腦損傷后的腦缺血缺氧，降低腦水腫，抑制鈣離子超載、降低毛細(xì)血管通透性、清除自由基、防止離子和興奮性氨基酸異常等，對(duì)腦組織在分子水平上進(jìn)行保護(hù)，有效促進(jìn)重型顱腦損傷病人病情的恢復(fù)，改善預(yù)后[13]。

本研究結(jié)果顯示：觀察組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用醒腦靜注射液和依達(dá)拉奉聯(lián)合治療，可有效降低病人GCS評(píng)分，減少腦梗死的發(fā)生率，增強(qiáng)認(rèn)知功能，其治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。檢測(cè)兩組病人治療后NGB和HGB表達(dá)水平，兩組治療后NGB和HGB隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增高，但觀察組增高的幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜注射液能有效促進(jìn)重型顱腦損傷病人NGB和HGB表達(dá)升高，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，提高治療效果。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜注射液對(duì)重癥顱腦損傷的治療效果較好，可明顯升高病人血紅蛋白和血清腦紅蛋白的表達(dá)水平，具有神經(jīng)保護(hù)作用。

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