依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液在體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)中的臨床應(yīng)用分析

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近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷創(chuàng)新發(fā)展，體外循環(huán)下行心內(nèi)直視手術(shù)快速發(fā)展，但由于其生理性灌注、炎性反應(yīng)等易造成病人重要器官功能損傷，且腎功能損傷和腦損傷是術(shù)后常見的并發(fā)癥。臨床研究顯示：誘發(fā)病人術(shù)后出現(xiàn)腎功能損傷和腦損傷原因除體外循環(huán)本身產(chǎn)生的低灌注，且與病人體內(nèi)大量炎性因子釋放密切相關(guān)[1]。

參附注射液在臨床上主要用于多器官功能衰竭、心力衰竭等疾病治療，其具有推動氣血及平衡陰陽的功效；依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，其具有抑制脂質(zhì)過氧化，抑制神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞、肺細(xì)胞的氧化損傷[2]。依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液對體外循環(huán)下行二尖瓣置換術(shù)后病人的腦功能、腎功能影響報道較少[3]。本研究通過觀察體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)病人術(shù)后的腦功能、腎功能及炎癥因子變化，探討依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液對體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)病人的療效及對腦損傷、早期腎損傷及炎癥因子的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2014年1月—2016年6月收治的二尖瓣置換術(shù)病人60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人經(jīng)心臟CT或MRI確診為二尖瓣狹窄；②均無二尖瓣置換術(shù)手術(shù)禁忌證；③病人及其家屬均同意參加本次研究，并簽署知情同意書，且均能堅持治療及依從性也較好；④通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①屬雙向情感障礙抑郁癥病人；②入院前已存在嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤等系統(tǒng)性疾?。虎廴朐呵坝羞^藥物過敏史；④治療期間依從性較差，未按規(guī)定進(jìn)行檢查；⑤病人術(shù)前1周內(nèi)使用抗生素、激素、抗血小板、抗凝等藥物。將60例病人按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各30例。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1　兩組病人一般資料比較

1.2方法兩組病人均采用芬太尼、咪達(dá)唑侖、吸入七氟烷及羅庫溴銨靜脈注射液復(fù)合麻醉。采用橈動脈穿刺置管測定動脈壓，通過右頸內(nèi)靜脈穿刺置管測量病人靜脈壓。胸骨正中切口，給予3 mg/kg肝素進(jìn)行抗凝，檢測活化凝血時間(常用ACT監(jiān)測，ACT應(yīng)為激活全血凝固時間)超過8 min后，通過上、下腔靜脈及主動脈插管建立體外循環(huán)系統(tǒng)。體外循環(huán)采用膜式氧合器、中度低溫(鼻咽溫度：30 ℃～32 ℃)、血液中度稀釋(紅細(xì)胞比容0.20～0.25)，高流量(流量2.4 L/min～2.6 L/min)灌注模式，α穩(wěn)態(tài)方法血氣管理。采用東莞科威醫(yī)療器械公司一次性簡易心肌保護(hù)液灌注裝置，予以配置好的血停搏液(4∶1)，阻斷升主動脈后經(jīng)左右冠狀動脈開口處及主動脈根部灌注，首次灌注量為700 mL，其灌注速度為300 mL/min，隨后間隔30 min灌注1次，灌注劑量為350 mL，速度為300 mL/min。待體外循環(huán)治療結(jié)束后再次依據(jù)肝素總量給予魚精蛋白拮抗肝素(魚精蛋白1∶1中和肝素)。術(shù)中監(jiān)測病人尿量、混合靜脈血氧飽和度、電解質(zhì)、心電圖等。

藥物治療：觀察組病人在麻醉后體外循環(huán)前30 min靜脈輸注參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司；規(guī)格：每支10 mL；生產(chǎn)批號：20131221)與依達(dá)拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司；規(guī)格：每支20 mL；生產(chǎn)批號：20131109)。將1.5mL/kg的參附注射液與0.5mg/kg的依達(dá)拉奉注射液加入5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次，術(shù)后連續(xù)使用5 d。對照組病人麻醉后體外循環(huán)前采用同等速度靜脈輸注，5%葡萄糖注射液250 mL。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療后恢復(fù)情況觀察兩組病人術(shù)后引流量、呼吸機使用時間、ICU時間、住院時間及治療后并發(fā)癥發(fā)生情況。腦損傷蛋白S-100β及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：于病人治療前及治療后24 h、48 h、72 h，抽取5mL頸內(nèi)靜脈血，之后以5 000 r/min離心10 min，分離血清，之后將血清置于-80 ℃冰箱保存。采用日本日立公司所提供的HITACHI718全自動生化分析儀，予以雙抗體酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清S-100 β與NSE濃度，檢測S-100β濃度試劑盒由德國Bio Vendor公司提供；檢測NSE濃度試劑盒由上海森熊科技實業(yè)有限公司提供。

1.3.2腎功能于病人治療前及治療后24 h、48 h、72 h，予以國產(chǎn)DxH 800型全自動血液分析儀檢測病人血肌酐(SCr)水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。同時收集病人24 h尿液，測定尿素氮(BUN)、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、尿N-乙酰-β-D氨基酸葡萄糖苷酶(NAG)濃度。

1.3.3炎癥因子于病人治療前及治療后24 h、48 h、72 h，抽取5 mL空腹靜脈血，置于未加抗凝劑的試管中，室溫靜置1 h，之后以5 000 r/min離心10 min，分離血清，之后將血清置于-80 ℃冰箱保存。予以美國貝爾公司所提供的BIO-Rod 450全自動酶標(biāo)儀，采用ELISA方法檢測病人的血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作過程均嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。

2　結(jié)　果

2.1兩組病人術(shù)后恢復(fù)情況比較治療后，觀察組病人術(shù)后引流量、呼吸機時間、ICU時間、住院時間及并發(fā)癥與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2　兩組病人術(shù)后恢復(fù)情況比較

2.2兩組病人不同時間S-100β、NSE水平比較治療前，兩組病人S-100β及NSE表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h兩組病人S-100β及NSE表達(dá)水平較治療前均顯著上升(P<0.05)，治療后48 h、72 h兩組病人S-100β及NSE表達(dá)水平明顯下降，且治療后48 h、72 h觀察組病人S-100β及NSE表達(dá)水平下降情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3　兩組病人不同時間S-100β、NSE水平比較(±s) 　μg/L

2.3兩組病人不同時間腎功能比較治療前，兩組病人腎功能情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h兩組病人SCr及BUN表達(dá)水平較治療前均上升，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后48 h、72 h觀察組病人SCr及BUN表達(dá)水平均較低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h兩組病人NAG及NGAL表達(dá)水平較治療前均顯著上升(P<0.05)，治療后48 h、72 h兩組病人NAG及NGAL表達(dá)水平明顯下降，且治療后48 h、72 h觀察組病人NAG及NGAL表達(dá)水平下降情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4　兩組病人不同時間腎功能比較(±s)

2.4兩組病人不同時間炎癥因子水平比較治療前，兩組病人血清炎癥因子IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h兩組病人血清炎癥因子IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1水平較治療前均顯著上升(P<0.05)；治療后48h、72h兩組病人血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1炎癥因子水平明顯下降，且治療后48 h、72 h觀察組病人血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1炎癥因子水平下降情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5　兩組病人不同時間炎癥因子水平比較(±s)

3　討　論

體外循環(huán)應(yīng)用于心內(nèi)手術(shù)已有50多年，近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，復(fù)雜性心臟病也能進(jìn)行手術(shù)治療，導(dǎo)致體外循環(huán)下行心內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥逐年升高，其中腦損傷及早期腎功能損傷是常見的并發(fā)癥，對病人的術(shù)后康復(fù)造成嚴(yán)重影響[4]。因此臨床采取有效藥物對行體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)的病人進(jìn)行輔助治療，減少病人腦損傷及腎功能損傷是臨床急需解決的問題。參附注射液臨床上主要用于多器官功能衰竭、心力衰竭等疾病治療，具有推動氣血及平衡陰陽功效；依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，其具有抑制脂質(zhì)過氧化作用，可抑制神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞、肺細(xì)胞的氧化損傷[5]。

S-100β是存在于腦組織神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的一種蛋白因子，具有較強的特異性和敏感性，目前臨床上已將其作為診斷腦損傷的黃金標(biāo)準(zhǔn)[6]。NSE是存在于腦組織中的神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞質(zhì)中的一種蛋白因子，神經(jīng)元損傷或缺血時，導(dǎo)致NSE外泄，從而使NSE濃度增加[7]。因此，臨床通過檢測病人圍術(shù)期血清S-100β及NSE水平，判斷病人的腦功能狀況[8]。本研究結(jié)果顯示：兩組病人術(shù)后24 h S-100β及NSE指標(biāo)水平顯著升高，術(shù)后48 h、72 h明顯降低，且觀察組病人改善更顯著，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液可有效減輕體外循環(huán)術(shù)對腦功能的損傷，對腦功能具有一定的保護(hù)作用。

目前評價腎功能的常用生化指標(biāo)是血清SCr、BUN，但這些常用指標(biāo)存在一些不足，其反映病人早期腎功能損傷的靈敏性較低，常在病人行手術(shù)后數(shù)天后出現(xiàn)明顯變化，可反映嚴(yán)重腎功能損傷，但對輕度腎功能損傷靈敏度較差[9]。因此，臨床上檢測病人尿NGAL及NAG，評估病人早期腎功能損傷狀況，且其靈敏度遠(yuǎn)高于血清SCr、BUN。NAG屬高分子水解酶的一種，主要分布于機體腎臟近曲小管上皮細(xì)胞中，當(dāng)腎臟損傷(缺血、感染等)時，降低其通透性，導(dǎo)致病人尿液NAG水平升高。因此，臨床上檢測尿液NAG含量是監(jiān)測腎小管病變誘發(fā)腎損傷的重要指標(biāo)[10]。NGAL屬鐵轉(zhuǎn)運變異蛋白，其在腎臟組織中多處于不表達(dá)或微表達(dá)，但當(dāng)機體受到炎性刺激后，造成腎小管上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致NGAL出現(xiàn)較大變化，有研究資料顯示：尿液及血清NGAL水平是診斷早期腎功能損傷的重要指標(biāo)，且與病人的臨床療效及預(yù)后密切相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示：兩組病人術(shù)后24 h尿NGAL及NAG指標(biāo)水平顯著升高，術(shù)后48 h、72 h明顯降低，且觀察組病人改善更顯著，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液可有效減輕體外循環(huán)手術(shù)對腎功能的損傷，對腎功能具有一定的保護(hù)作用。

體外循環(huán)治療期間由于病人的血液成分及缺血再灌注與體外循環(huán)的人工管道異物接觸，激活體內(nèi)的單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子形成炎性遞質(zhì)，引起病人全身炎癥反應(yīng)，最終造成多臟器炎性損傷，因此病人行體外循環(huán)治療期間關(guān)注病人炎癥因子水平十分重要[12]。IL-6可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白，使得巨噬細(xì)胞逐漸蛋白化，導(dǎo)致病人臟器功能損傷；hs-CRP可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)性一氧化氮合酶產(chǎn)生，使血液色氨酸水平下降[13]。TNF-α是人體中重要的炎性因子，不僅參與炎性細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展，加速細(xì)胞壞死、凋亡[14]。ET-1是迄今所知最強的縮血管物質(zhì)，是一種內(nèi)源性長效血管收縮調(diào)節(jié)因子，易造成供血不足，引起臟器功能損傷[15]。

本研究結(jié)果顯示：兩組病人術(shù)后24 h血清IL-6、CRP、TNF-α、ET-1指標(biāo)水平顯著升高，術(shù)后48 h、72 h則明顯降低，且觀察組病人的改善情況更顯著，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液具有較好的抗炎作用，能降低機體微炎癥反應(yīng)。

本研究觀察分析60例行體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)病人術(shù)后的恢復(fù)狀況、腦功能、腎功能及炎癥因子的變化情況，證實依達(dá)拉奉聯(lián)合參附注射液輔助治療體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)病人有利于促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，可有效改善病人的IL-6、hs-CRP、TNF-α及ET-1水平，對腦功能及腎功能有一定的保護(hù)作用。

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