口服中成藥制劑干預(yù)急性心肌梗死療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)

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隨著全球人口老齡化進(jìn)程加快及現(xiàn)代生活方式改變，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂基礎(chǔ)上，血栓形成，冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重閉塞，血供急劇減少或中斷，引起心肌嚴(yán)重而持久缺血致心肌壞死[2-3]。該病起病急、臨床過程兇險(xiǎn)，并發(fā)癥危重，病死率較高，是冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的急危重癥，是導(dǎo)致心血管相關(guān)死亡常見的原因，且有研究顯示AMI患病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢[4]。因此，AMI已成為威脅人們健康的主要疾病之一，如何降低AMI病人病死率，有效預(yù)防其并發(fā)癥，成為臨床研究的重點(diǎn)[5-6]。

中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療AMI的臨床與基礎(chǔ)試驗(yàn)研究證實(shí)，中醫(yī)藥具有改善動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能、減輕過氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、減輕心肌缺血再灌注損傷、促進(jìn)血管新生等方面作用被證實(shí)。有研究表明，中醫(yī)藥可提高AMI病人臨床總體療效[7-12]，毒副作用小，價(jià)格相對低廉，有利于提高病人服藥的依從性，目前口服中成藥制劑已廣泛用于AMI的臨床治療[13-40]。由于缺乏大樣本、多中心研究，研究結(jié)果不一致，其質(zhì)量與療效未進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，在一定程度上影響研究結(jié)論的可靠性和推廣性。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價(jià)方法，對現(xiàn)有口服中成藥制劑干預(yù)AMI的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，客觀評價(jià)口服中成藥制劑干預(yù)AMI的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù) Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工作手冊，制定口服中成藥制劑干預(yù)AMI隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)PICOS原則構(gòu)建納入標(biāo)準(zhǔn)，包括研究對象(participants)、干預(yù)措施(interventions)、對照措施(comparators)、結(jié)局指標(biāo)(outcomes)、研究類型(study type)。

1.1.1納入文獻(xiàn)類型臨床RCT，無論其是否采用盲法或進(jìn)行分配隱藏、與空白對照或安慰劑對照；不受語種限制；病例資料完整；試驗(yàn)前試驗(yàn)組和對照組的基線資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間有均衡性和可比性；包括研究目的、設(shè)計(jì)、具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；研究結(jié)果均可提供加權(quán)均方差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)或可換算成相對危險(xiǎn)度(RR)、比值比(OR)值及95%CI的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；且有研究開展和論文發(fā)表的年限；已發(fā)表于中文期刊，再發(fā)表于英文期刊者，取其中之一。

1.1.2研究對象納入對象符合國際公認(rèn)的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[40-41]。病人的種族、國籍、年齡、性別、發(fā)病時(shí)間及病例來源不受限制；干預(yù)失訪率≤20%。

1.1.3干預(yù)措施對照組：符合AMI治療指南的常規(guī)西醫(yī)治療，除靜臥、吸氧、鎮(zhèn)靜、止痛外，一般包括再灌注治療(溶栓治療及介入治療)、硝酸酯類、抗血小板治療、抗凝治療、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣拮抗劑、洋地黃制劑、調(diào)脂類等藥物。試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用口服中成藥制劑。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；研究對象合并嚴(yán)重腦、肝、腎和內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾??；研究對象治療期間使用其他中成藥；對照組使用中藥；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、病例對照研究、隊(duì)列研究、病例集、不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述；試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)：隨機(jī)方法或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不合理的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組、對照組樣本量均<29；無本研究關(guān)注指標(biāo)；僅有摘要而無全文等數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表或雷同文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局療效指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：有效率和病死率。次要結(jié)局指標(biāo)：冠脈再通率，心力衰竭發(fā)生率，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，B型鈉尿肽(BNP)，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，6個(gè)月主要心血管事件(MACE，包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死、非致死性腦卒中、冠脈血管重建、再發(fā)心絞痛的復(fù)合終點(diǎn)等)，不良反應(yīng)。

1.4文獻(xiàn)檢索電子檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫(2015年)、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(MEDLINE)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物數(shù)據(jù)庫(CMCI)等數(shù)據(jù)庫。手工檢索《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中醫(yī)雜志》《中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)》、《北京中醫(yī)藥》等國內(nèi)心血管病和中醫(yī)藥期刊及會(huì)議論文集等。檢索年限均為建庫至2015年12月25日。中文檢索詞包括：①心肌梗死、心肌梗塞、急性心梗、急性心肌梗死、急性心肌梗塞、急性心肌缺血、急性心肌梗死治療；②中醫(yī)藥、中醫(yī)、中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合、中藥制劑、中藥復(fù)方、中藥治療；③隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)分配、隨機(jī)、雙盲法、單盲法。檢索策略：①AND②AND③。英文檢索詞：①“myocardial infarction”“Acute Myocardial Infarction”或“AMI”；②“Chinese Herbal Drugs”“traditional Chinese medicine”“Chinese traditional medicine”“medicine，Chinese traditional”；③“randomized controlled trial”或“clinical trial”。檢索策略：①AND②AND③，且不同文獻(xiàn)檢索庫通過不同主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行綜合檢索。由2名評價(jià)者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，以Rev Man 5.3軟件進(jìn)行資料分析，檢驗(yàn)異質(zhì)性，并根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型。

1.5資料提取由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，首先閱讀文章題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，之后對可能納入的研究仔細(xì)閱讀全文，并用事先設(shè)計(jì)的資料制定表格提取信息，內(nèi)容包括：①發(fā)表年份、作者、研究對象等基本信息、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等；②試驗(yàn)研究方法學(xué)質(zhì)量指標(biāo)：隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、失訪情況等。對同一試驗(yàn)發(fā)表的不同報(bào)道，根據(jù)研究內(nèi)容納入所需的相關(guān)文獻(xiàn)，對重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)，僅保留樣本量最大和信息最全面的一篇；對已發(fā)表于中文期刊，再發(fā)表于英文期刊者，取其中之一。對有疑問及有分歧的，通過請教相關(guān)專家，討論決定是否納入。

1.6納入研究的質(zhì)量評價(jià)本研究參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊評估RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)條目共6條，包括隨機(jī)分配方法(selection bias)、分配方案隱藏(selection bias)、盲法的應(yīng)用(performance bias，detection bias)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(attrition bias)、有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果(reporting bias)和其他偏倚(other bias)來源等。針對每一個(gè)條目進(jìn)行“高風(fēng)險(xiǎn)”(High)、“低風(fēng)險(xiǎn)”(Low)和“不清楚”(Unclear)的判斷。每篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)先由兩位評價(jià)員進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)后交叉核對，若有分歧則由第3位評價(jià)員介入，達(dá)成共識(shí)后形成最終納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件對文獻(xiàn)資料進(jìn)行Meta分析。首先通過卡方檢驗(yàn)對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，若P>0.1，I2<50%說明同類研究之間具有同質(zhì)性。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行處理；I2>50%表示同類研究之間有異質(zhì)性；I2>75%表示具有高度的異質(zhì)性。需對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若無臨床異質(zhì)性即采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若有臨床異質(zhì)性則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析。如亞組只有一項(xiàng)研究，仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量，必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過大，改為描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用RR值作為分析統(tǒng)計(jì)量，對連續(xù)性資料，若使用測量工具相同，采用MD進(jìn)行分析；若對相同變量使用不同測量工具，采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%CI。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，對其進(jìn)行描述性分析，采用漏斗圖對發(fā)表性偏倚進(jìn)行分析，以單項(xiàng)研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)　果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果流程圖描述檢索過程和研究選擇，共檢出文獻(xiàn)1 318篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個(gè)案、綜述等非臨床觀察文獻(xiàn)1 072篇，通過閱讀全文排除非RCT及重復(fù)文獻(xiàn)189篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)30篇，其中研究對象不符(診斷標(biāo)準(zhǔn)不符或試驗(yàn)組、對照組樣本量均小于29例)14篇，干預(yù)措施不符5篇，研究類型不符4篇，研究結(jié)局指標(biāo)不符5篇，數(shù)據(jù)重復(fù)或雷同文獻(xiàn)2篇，最終納入27篇RCT文獻(xiàn)[13-39]。詳見圖1。

圖1檢索流程圖

2.2納入研究的特點(diǎn)最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的27篇RCT研究，共2 340例病人，對照組(單純常規(guī)西醫(yī)治療)1 165例，試驗(yàn)組(口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療)1 175例。納入的27項(xiàng)研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；均對試驗(yàn)組和對照組的基線情況進(jìn)行比較(包括年齡、性別、一般狀況、病程等)；27項(xiàng)試驗(yàn)[13-39]均采用口服中成藥制劑聯(lián)用常規(guī)西藥與單用常規(guī)西藥比較，療程1周至12個(gè)月。12項(xiàng)試驗(yàn)[13，15-16，20-22，26-27，32-33，36，39]均報(bào)道病人總有效率；2項(xiàng)試驗(yàn)[37-38]報(bào)道病死率；3項(xiàng)試驗(yàn)[34，37-38]血管再通率；3項(xiàng)試驗(yàn)[26-27，38]報(bào)道心力衰竭發(fā)生率；5項(xiàng)試驗(yàn)[16，21，24，30-31]報(bào)道BNP水平的變化；17項(xiàng)試驗(yàn)[14-15，17-18，20-24，26-28，30，34-36，38]報(bào)道LVEF水平的變化；10項(xiàng)試驗(yàn)[14，17，19，21-23，26，28，30，33]報(bào)道LVEDD水平的變化；3項(xiàng)試驗(yàn)[21，29-30]報(bào)道AMI病人6個(gè)月MACE事件發(fā)生率；9項(xiàng)試驗(yàn)[13，15，21-22，24，29，31，34，36]報(bào)道不良反應(yīng)。

2.3方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)納入的27項(xiàng)試驗(yàn)中，10項(xiàng)試驗(yàn)[13，15，17，21-22，27，30-32，37]報(bào)道隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法：包括隨機(jī)數(shù)字表法、利用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字等方法，其余雖提及“隨機(jī)”，但僅提及“隨機(jī)分組”或“隨機(jī)分配”或“隨機(jī)分為”，未說明隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法，也未說明是否進(jìn)行隱蔽分組；1項(xiàng)試驗(yàn)[14]報(bào)道采用非盲，1項(xiàng)研究[21]報(bào)道采用單盲，1項(xiàng)文章[27]描述采用雙盲，其他研究均未進(jìn)行盲法評價(jià)。3項(xiàng)試驗(yàn)[15，22-23]記錄研究對象的脫落情況，但未對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行意向性(ITT)分析。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性。詳見表1，圖2。

表1　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

圖2偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率共有12項(xiàng)試驗(yàn)[13，15-16，20-22，26-27，32-33，36，39]報(bào)道口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療比較的總有效率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.07，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組病人總有效率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19，95%CI(1.13，1.24)，P<0.000 01]。提示口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療在改善AMI病人臨床癥狀及提高臨床療效方面有一定作用?？诜谐伤幹苿└深A(yù)急性心肌梗死總有效率的潛在發(fā)表偏倚分析：以口服中成藥制劑干預(yù)AMI總有效率的結(jié)果進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖4，散點(diǎn)呈對稱倒置漏斗形，可認(rèn)為存在發(fā)表偏倚可能性較小，結(jié)果可靠。

圖3兩組總有效率比較的森林圖

圖4　兩組總有效率比較漏斗圖

2.4.2病死率2個(gè)試驗(yàn)[37-38]選用口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單用常規(guī)治療對AMI病死率的影響，各研究間無異質(zhì)性(P=0.37，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.33，95%CI(0.11，0.99)，P=0.05]，提示尚不能認(rèn)為治療組與對照組的病死率不同。

圖5兩組干預(yù)AMI病死率比較的森林圖

2.4.3血管再通率3個(gè)試驗(yàn)[34，37-38]報(bào)道口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單用常規(guī)治療對AMI血管再通率的影響，各研究間無異質(zhì)性(P=0.23，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純常規(guī)治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.32，95%CI(1.07，1.64)，P=0.01]。提示口服中成藥制劑干預(yù)AMI能夠提高血管再通率，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護(hù)作用。

圖6兩組血管再通率比較的森林圖

2.4.4改善心功能方面

2.4.4.1降低心力衰竭發(fā)生率3項(xiàng)研究[26-27，38]比較口服中成藥制劑聯(lián)用常規(guī)治療與單用常規(guī)治療對AMI并發(fā)癥心力衰竭發(fā)生率的影響，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療比較可降低心力衰竭的發(fā)生率，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.18，95%CI(0.07，0.52)，P=0.001]。

圖7兩組心力衰竭發(fā)生率比較的森林圖

2.4.4.2改善LVEF水平共17項(xiàng)試驗(yàn)[14-15，17-18，20-24，26-28，30，34-36，38]發(fā)現(xiàn)口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療在改善LVEF水平方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=239.51，P<0.000 01，I2=94%，可認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少兩個(gè)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。考慮不同研究對效應(yīng)指標(biāo)LVEF水平的檢測方法可能不同、單位不統(tǒng)一等問題，故選用SMD作為效應(yīng)指標(biāo)，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.22，95%CI(0.76，1.68)，Z=5.19，P<0.000 01]，表明口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療能改善AMI病人LVEF，提示口服中成藥制劑對AMI病人心功能改善方面具有一定作用?？诜谐伤幹苿└深A(yù)對AMI病人LVEF水平的潛在發(fā)表偏倚分析：以口服中成藥制劑干預(yù)對LVEF水平影響的結(jié)果制作漏斗圖分析，漏斗圖對稱性差，詳見圖9。提示納入研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。通過文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)口服中成藥制劑干預(yù)對AMI病人LVEF水平影響的Meta分析所納入的研究以陽性結(jié)果為主，發(fā)表偏倚發(fā)生的原因可能與陽性研究結(jié)果較陰性研究結(jié)果或無效研究結(jié)果更易發(fā)表有關(guān)。

圖8兩組LVEF比較的森林圖

圖9兩組LVEF比較的漏斗圖

2.4.5降低BNP水平共5篇隨機(jī)對照臨床研究[16，21，24，30-31]報(bào)道口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療降低BNP的優(yōu)勢，詳見圖10。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=70.75，P<0.000 01，I2=94%，可認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少兩個(gè)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析?？紤]不同研究對效應(yīng)指標(biāo)BNP的檢測方法可能不同、單位不統(tǒng)一等問題，選用SMD作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD=-1.68，95%CI[-2.69，-0.67]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=3.25，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療在降低BNP水平方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，即口服中成藥制劑在AMI病人心功能改善方面有一定作用。

圖10兩組BNP比較的森林圖

2.4.6改善AMI病人心室重構(gòu)方面

2.4.6.1抑制AMI病人LVEDD擴(kuò)大共有10篇隨機(jī)對照臨床研究[14，17，19，21-23，26，28，30，33]報(bào)道口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療降低LVEDD的優(yōu)勢，詳見圖11。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=31.15，P=0.000 3，I2=71%，可認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少兩個(gè)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析?？紤]不同研究對效應(yīng)指標(biāo)LVEDD的檢測方法可能不同、單位不統(tǒng)一等問題，選用SMD作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD=-0.76，95%CI[-1.03，-0.48]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=5.36，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明口服中成藥

制劑聯(lián)合常規(guī)治療在降低LVEDD水平方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，提示口服中成藥制劑可抑制AMI病人LVEDD擴(kuò)大，即在改善AMI病人心室重構(gòu)方面有一定作用?？诜谐伤幹苿MI病人LVEDD水平影響的潛在發(fā)表偏倚分析：以口服中成藥制劑對AMI病人LVEDD水平影響結(jié)果做漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)漏斗圖對稱性差，詳見圖12。提示納入研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。通過文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)口服中成藥制劑干預(yù)對AMI病人LVEDD水平影響的Meta分析納入的研究以陽性結(jié)果為主，發(fā)表偏倚發(fā)生的原因可能與陽性研究結(jié)果較陰性研究結(jié)果或無效研究結(jié)果更易發(fā)表有關(guān)。

圖11兩組LVEDD比較的森林圖

圖12兩組LVEDD比較的漏斗圖

2.4.6.2隨訪治療6個(gè)月MACE發(fā)生率8項(xiàng)試驗(yàn)[21，25-27，29-30，37-38]報(bào)道口服中成藥制劑聯(lián)用常規(guī)治療與單用常規(guī)治療對AMI病人隨訪6個(gè)月MACE發(fā)生率的影響，本課題組根據(jù)試驗(yàn)是否明確規(guī)定隨訪時(shí)間及準(zhǔn)確報(bào)道主要心血管事件，最終篩選出3項(xiàng)試驗(yàn)[21，29-30]報(bào)道AMI病人治療6個(gè)月MACE事件發(fā)生率，研究間無異質(zhì)性(P=0.68，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖13。Meta分析結(jié)果顯示，在降低AMI病人6個(gè)月MACE事件發(fā)生率方面，口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于單純常規(guī)治療，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.43，95%CI(0.19，0.97)，P=0.04]。

圖13兩組MACE比較的森林圖

2.5安全性分析9個(gè)試驗(yàn)[13，15，21-22，24，29，31，34，36]報(bào)道不良反應(yīng)，其中1篇[24]報(bào)道試驗(yàn)組發(fā)生亞急性支架血栓形成1例；1篇[31]研究報(bào)道在治療過程中，對照組出現(xiàn)4例胃部不適，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例胃部不適，且兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；7篇文獻(xiàn)[13，15，21-22，29，34，36]報(bào)道未發(fā)現(xiàn)口服中成藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的試驗(yàn)組與單純西醫(yī)常規(guī)治療的對照組治療前后病人發(fā)生出血事件、血小板減少癥、血尿便常規(guī)、肝腎功能異常、毒副作用等藥物不良反應(yīng)。

3　討　論

本研究對口服中成藥制劑干預(yù)AMI的療效與安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服中成藥制劑干預(yù)AMI提高總有效率、冠狀動(dòng)脈血管再通率、減少6個(gè)月MACE發(fā)生率、降低心力衰竭發(fā)生率、降低BNP水平，改善LVEF水平、降低LVEDD水平。即口服中成藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療較單純常規(guī)治療干預(yù)AMI能有效提高總有效率及冠脈血管再通率，減少6個(gè)月MACE事件的發(fā)生，且在改善心臟功能及抑制心室重構(gòu)等方面有一定作用。

系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析的可信度取決于納入臨床試驗(yàn)的研究方法學(xué)、臨床方法學(xué)兩方面的質(zhì)量，現(xiàn)就本系統(tǒng)評價(jià)的局限包括：①研究方法學(xué)方面，根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具”對納入Meta分析的27篇文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，其中4篇文獻(xiàn)屬于“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，23篇文獻(xiàn)屬于“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”。納入研究均提及采用隨機(jī)分組，但僅有10篇文獻(xiàn)報(bào)道隨機(jī)產(chǎn)生的具體方法，其余雖提及“隨機(jī)”，但僅寫“隨機(jī)分組”或“隨機(jī)分配”或“隨機(jī)分為”。1個(gè)試驗(yàn)報(bào)道采用非盲方法，1個(gè)試驗(yàn)報(bào)道采用單盲的方法，1個(gè)試驗(yàn)報(bào)道采用雙盲方法，其他研究均未詳細(xì)描述盲法及是否使用分配隱藏。建議在今后的臨床試驗(yàn)中重視研究方法實(shí)施與描述的規(guī)范性。②臨床方法學(xué)方面，首先，由于口服中成藥制劑的種類、治療所需劑量、應(yīng)用療程及生產(chǎn)廠家不同，產(chǎn)生一定異質(zhì)性，且多項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析倒漏斗圖結(jié)果顯示左右不對稱，考慮與存在發(fā)表偏倚及方法學(xué)質(zhì)量缺陷有關(guān)，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上影響本次系統(tǒng)評價(jià)的Meta分析強(qiáng)度和研究結(jié)論的外推性。其次，在安全性方面，9篇文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)，1篇報(bào)道試驗(yàn)組發(fā)生亞急性支架血栓形成1例；1篇報(bào)道對照組出現(xiàn)4例胃部不適，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例胃部不適，且兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；7篇文獻(xiàn)報(bào)道未發(fā)現(xiàn)口服中成藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的試驗(yàn)組與單用西醫(yī)常規(guī)治療的對照組治療前后病人發(fā)生出血事件、血小板減少癥、血尿便常規(guī)、肝腎功能異常、毒副作用等藥物不良反應(yīng)；余納入的研究對試驗(yàn)組和對照組均無不良反應(yīng)報(bào)道，且各研究未報(bào)道對不良反應(yīng)的解決方法，是否停藥退出試驗(yàn)及后期隨訪結(jié)果。再次，8篇文獻(xiàn)報(bào)道隨訪不同時(shí)間MACE事件的發(fā)生，由于隨訪時(shí)間不明確及對MACE事件概念存在誤解，最終納入3篇文獻(xiàn)進(jìn)行6個(gè)月MACE事件發(fā)生率的分析。建議在今后臨床研究中隨訪及隨訪結(jié)果的記錄應(yīng)做到規(guī)范化，心血管疾病的隨訪區(qū)分“不良反應(yīng)”“并發(fā)癥”“MACE事件”等概念的不同，且臨床病例較復(fù)雜，在統(tǒng)計(jì)臨床研究結(jié)果之前，應(yīng)明確指出各結(jié)局指標(biāo)定義及重要結(jié)局指標(biāo)的測量方法，如“冠脈血管再通”的評估標(biāo)準(zhǔn)、“心力衰竭”的診斷標(biāo)準(zhǔn)、“MACE事件”具體定義、LVEF的測量方法等。

本次系統(tǒng)評價(jià)最終得出口服中成藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對AMI病人是有益的，但由于納入文獻(xiàn)存在一定缺陷，因此應(yīng)謹(jǐn)慎看待得出的結(jié)論。建議今后進(jìn)行臨床對照研究時(shí)應(yīng)詳細(xì)報(bào)道隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生及隨機(jī)方案的隱藏，盡可能應(yīng)用盲法與安慰劑對照，與西藥對照應(yīng)采用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，并詳細(xì)報(bào)道試驗(yàn)中病例的退出、脫落情況。由于AMI并發(fā)癥較廣泛且極其危重，應(yīng)加強(qiáng)長期隨訪觀察的重要臨床結(jié)局，并明確重要結(jié)局指標(biāo)的定義或測量方法。

由于上述研究方法學(xué)及臨床方法學(xué)方面的原因，現(xiàn)有證據(jù)尚不能對口服中成藥制劑干預(yù)AMI的確切療效得出肯定結(jié)論。建議今后此方面研究應(yīng)按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)[42]進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，有利于口服中成藥制劑干預(yù)AMI的臨床推廣。

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