預(yù)測(cè)心肺復(fù)蘇后神經(jīng)功能結(jié)局新指標(biāo)的進(jìn)展

李鵬飛

綜述，聶時(shí)南審校

0 引 言

心臟驟停(cardiac arrest,CA)是指心臟泵血功能機(jī)械活動(dòng)的突然停止，引起全身血液循環(huán)中斷、呼吸停止以及意識(shí)喪失[1]。因?yàn)椴∏檫M(jìn)展非常迅速、病情危重，當(dāng)前已成為公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)范疇中最危急的搶救狀況之一。即使是高質(zhì)量早期評(píng)估心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation, CPR)和早期除顫能確保自主循環(huán)恢復(fù)(return of spontaneous circulation,ROSC)患者的比例增加，但患者出院時(shí)的存活率卻低于30%[2]，探究死亡原因主要為患者心臟停搏后引起全身組織缺血缺氧，大腦耗氧量極高，對(duì)缺氧極為敏感，大腦缺血缺氧后10-20s 神經(jīng)元氧供逐漸耗盡，發(fā)生不可逆的嚴(yán)重腦損傷，出現(xiàn)認(rèn)知障礙等嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥，造成患者的生活質(zhì)量低下或死亡。因此2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)發(fā)布的指南強(qiáng)調(diào)對(duì)ROSC后的昏迷患者持續(xù)監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能[3]，利于早期對(duì)神經(jīng)功能結(jié)局作出客觀的判斷，更好的為臨床工作者提供醫(yī)療決策和治療指導(dǎo)的依據(jù)，以免造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)或因錯(cuò)誤評(píng)估神經(jīng)功能結(jié)局而延誤患者的救治等問(wèn)題。

如何在早期篩選出能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CA患者神經(jīng)功能預(yù)后的醫(yī)學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，并針對(duì)病情的動(dòng)態(tài)發(fā)展制定分階段干預(yù)方案，最大程度的減少潛在風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生至今仍是一個(gè)充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的課題，盡管目前常用的預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局的手段有很多種，如臨床評(píng)估、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、腦電圖(electroencephalogram, EEG)、體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential,SSEP)、影像學(xué)檢查，但均有缺陷，當(dāng)前任何一種神經(jīng)功能評(píng)價(jià)指標(biāo)均不能單獨(dú)對(duì)腦復(fù)蘇效果做出客觀評(píng)價(jià)，因此相關(guān)研究者不斷的深入了解心臟驟停后腦損傷機(jī)制及腦復(fù)蘇后病理生理變化過(guò)程，企圖突破這一醫(yī)學(xué)難題，找尋新的相關(guān)神經(jīng)功能預(yù)后的評(píng)估手段。本文將對(duì)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局的一些新的評(píng)估指標(biāo)作一綜述。

1 失匹配負(fù)波(mismatch negativity, MMN)

MMN于1978年被Naatanen首次發(fā)現(xiàn)，主要由聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)，但視覺(jué)、自體感覺(jué)也可誘發(fā)，在刺激后100～250 ms后出現(xiàn)，在前額正中電極上表現(xiàn)為皮質(zhì)誘發(fā)電位N1波下降段的一個(gè)負(fù)波，反映的是相關(guān)大腦皮質(zhì)功能整合后的結(jié)果，并非反應(yīng)某條傳導(dǎo)通路的功能，是在無(wú)意識(shí)狀態(tài)下產(chǎn)生的，其測(cè)量指標(biāo)主要為峰潛伏期和平均振幅[4]。MMN可作為昏迷患者恢復(fù)意識(shí)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可對(duì)良好的神經(jīng)結(jié)局作出預(yù)測(cè)。Kane等[5]研究納入18名腦外傷昏迷患者，聽(tīng)覺(jué)刺激設(shè)為800 Hz(90%)和1600 Hz(10%),每3～7 d記錄一次MMN,發(fā)現(xiàn)意識(shí)恢復(fù)的患者均會(huì)出現(xiàn)MMN,隨后擴(kuò)大樣本量(54例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMN預(yù)測(cè)良好神經(jīng)功能預(yù)后的敏感性可達(dá)89.7%，特異度為100%。Rodriguez等[6]研究發(fā)現(xiàn)9名治療過(guò)程中出現(xiàn)MMN的患者中有7名患者最終蘇醒，表明MMN存在，絕大多數(shù)昏迷患者可最終蘇醒。Rossetti等[7]研究入組30例CA昏迷患者，發(fā)現(xiàn)第3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能結(jié)局良好(CPC 1-3級(jí))的患者中大部分出現(xiàn)MMN(10/18),并且研究中所有出現(xiàn)MMN的患者均恢復(fù)意識(shí)，表明MMN的特異度較高，而8名未出現(xiàn)MMN的患者也恢復(fù)了意識(shí)，表明MMN的敏感性并不理想，即MMN的消失并不一定代表患者無(wú)法蘇醒。分析其原因可能為實(shí)驗(yàn)記錄的是急性期患者，CA后腦組織的繼發(fā)性水腫及其占位效應(yīng)可引起MMN的消失。同時(shí)，還應(yīng)注意MMN還與刺激因素有關(guān)，如刺激時(shí)間較短，導(dǎo)致波幅較低，操作者未能記錄到MMN。因此，在使用MMN預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局時(shí)應(yīng)該連續(xù)多次檢測(cè)，可結(jié)合實(shí)際情況考慮將檢測(cè)時(shí)間推遲至急性期后[8]。

2 自動(dòng)紅外瞳孔測(cè)量法

自動(dòng)紅外瞳孔測(cè)量法是通過(guò)量化瞳孔對(duì)光反射程度來(lái)預(yù)測(cè)患者神經(jīng)功能預(yù)后[9]，如延遲時(shí)間(特定光線(xiàn)刺激至瞳孔收縮的時(shí)間，取兩只眼睛的平均值)，振幅(初始瞳孔與特定光線(xiàn)刺激后瞳孔大小之差占初始瞳孔大小的百分比，取兩只眼睛的平均值)，最大瞳孔收縮速度(取兩只眼睛的平均值)。最大的優(yōu)點(diǎn)是可反映瞳孔大小的微小變化，較臨床評(píng)估瞳孔大小要更精確，不受低溫干擾，且并非如EEG、SSEP、MMN等會(huì)受到醫(yī)師個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)及專(zhuān)業(yè)技能不同所帶來(lái)的影響，但其預(yù)測(cè)價(jià)值會(huì)受到患者本身患有眼科疾病(如白內(nèi)障、虹膜手術(shù)、動(dòng)眼神經(jīng)的損傷、眼睛的直接創(chuàng)傷)的干擾。Couret等[10]研究分別用瞳孔筆和紅外瞳孔測(cè)量法對(duì)59例顱腦損傷患者的瞳孔直徑作出測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的結(jié)果不一致性可達(dá)18%(72/406)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)臨床評(píng)估(瞳孔筆)只發(fā)現(xiàn)其中15例左右側(cè)瞳孔直徑差>1 mm的患者(15/30),另外還錯(cuò)將1例左右側(cè)瞳孔直徑差<1 mm的患者誤認(rèn)為>1 mm, 表明自動(dòng)紅外瞳孔測(cè)量法的預(yù)測(cè)價(jià)值要明顯優(yōu)于臨床評(píng)估(瞳孔筆)。Heimburger等[11]研究發(fā)現(xiàn)CA后第3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能良好(CPC 1-2級(jí))患者(n=27,33%)的振幅較高，CA后第1天患者的振幅<9%、第2天<11%是預(yù)測(cè)CA后第3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能結(jié)局差(CPC 3-5級(jí))的最佳截?cái)嘀怠?/p>

3 micro-RNAs

micro-RNAs是一組不編碼蛋白質(zhì)、進(jìn)化上保守的的短序列RNA(約21～25個(gè)核苷酸)[12-13]。2001年在線(xiàn)蟲(chóng)中首次發(fā)現(xiàn)，在組織中廣泛表達(dá)，在不同組織中表達(dá)不同。有文獻(xiàn)報(bào)道盡管目前發(fā)現(xiàn)的 micro-RNAs種類(lèi)繁多，但可用來(lái)預(yù)測(cè)CA后神經(jīng)功能預(yù)后的卻只有micro-RNA-124-3p、micro-RNA-122-5p及micro-RNA-21-5p，同時(shí)由于micro-RNAs 具有組織特異性、可積極調(diào)控基因表達(dá)及穩(wěn)定性高的優(yōu)勢(shì)而被視為未來(lái)有發(fā)展前景的一種有效評(píng)估手段[14]。2016年的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究納入579例亞低溫治療CA患者，測(cè)定ROSC后第48小時(shí)的micro-RNA-124-3p水平，將CA后第6個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能預(yù)后分為良好結(jié)局組(CPC 1-2級(jí))和不良結(jié)局組(CPC 3-5級(jí))，比較兩種不同神經(jīng)功能預(yù)后組micro-RNA-124-3p水平的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能預(yù)后不良組(CPC 3-5級(jí))的micro-RNA-124-3p水平明顯高于神經(jīng)功能預(yù)后良好組(CPC 1-2級(jí))，micro-RNA-124-3p水平的高低可反應(yīng)神經(jīng)功能預(yù)后的好壞[15]。Devaux等[16]研究收入590例亞低溫治療CA患者，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能預(yù)后不良組(CPC 3-5級(jí))的micro-RNA-122-5p水平明顯低于神經(jīng)功能預(yù)后良好組(CPC 1-2級(jí)P<0.001)，患者micro-RNA-122-5p水平越低，不良神經(jīng)功能預(yù)后(CPC 3-5級(jí))的機(jī)率就越大(OR=0.71)，同時(shí)micro-RNA-122-5p水平也是一個(gè)CA后神經(jīng)功能結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=0.51)。 Stammet等[17]研究納入28例接受亞低溫療法的CA患者，測(cè)定CA后第48小時(shí)的micro-RNA-21-5p，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA后第6個(gè)月時(shí)不良神經(jīng)功能預(yù)后組(CPC 3-5級(jí))的micro-RNA-21-5p水平明顯高于良好神經(jīng)功能組(CPC 1-2級(jí)P<0.05)，使用micro-RNA-21-5p指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)CA后不良神經(jīng)功能(CPC 3-5級(jí))結(jié)局的預(yù)測(cè)值可達(dá)77%。

4 微管相關(guān)蛋白質(zhì)

微管相關(guān)蛋白質(zhì)是一種可與許多小蛋白如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子緊密結(jié)合的多功能蛋白，不僅廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，也表達(dá)于肺、腎、睪丸等組織中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要分布在神經(jīng)元軸突，與微管的裝配和穩(wěn)定性有關(guān)[18]。tau蛋白常作為軸突損傷的標(biāo)志物[19]，但近來(lái)有學(xué)者考慮CA后會(huì)引起大腦損傷，那么tau蛋白是否可作為CA后神經(jīng)功能預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)呢？Mortberg等[20]研究納入22例接受低溫治療的昏迷CA患者，分別測(cè)定CA后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h、96 h患者血清tau蛋白，比較CA后第6個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后不同結(jié)局患者tau蛋白的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良神經(jīng)功能結(jié)局(CPC 3-5級(jí))患者tau蛋白高于良好神經(jīng)功能組(CPC 1-2級(jí))，這與2017年瑞典的一項(xiàng)納入689例CA患者研究結(jié)論相符[21]，患者血清tau蛋白越高，不良神經(jīng)功能結(jié)局(CPC 3-5級(jí))的可能性就越大，同時(shí)該大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血清tau蛋白預(yù)測(cè)不良神經(jīng)功能預(yù)后(CPC 3-5級(jí))時(shí)的ROC曲線(xiàn)下面積明顯大于血清NSE預(yù)測(cè)不良神經(jīng)功能預(yù)后時(shí)的ROC曲線(xiàn)下面積,表明血清tau蛋白對(duì)CA后不良神經(jīng)功能結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于NSE，此外，血清tau蛋白在保持預(yù)測(cè)不良神經(jīng)功能預(yù)后(CPC 3-5級(jí))較高敏感度的同時(shí)卻還可以使FPR較低，如48 h血清 tau蛋白預(yù)測(cè)不良神經(jīng)功能預(yù)后(CPC 3-5級(jí))的敏感度為66%，而預(yù)測(cè)良好神經(jīng)功能預(yù)后(CPC 1-2級(jí))的FPR卻只有3%。

5 膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)

GFAP分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，以單體形式存在，組成細(xì)胞骨架并保持細(xì)胞骨架的張力強(qiáng)度。GFAP生理狀態(tài)下不會(huì)被釋放出來(lái)，在健康成年人的血液中含量很低，無(wú)法檢測(cè)到，只有當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死時(shí)，GFAP被釋放入血液。由于GFAP為中樞神經(jīng)系統(tǒng)所特有，因此有關(guān)研究者考慮是否可使用血清GFAP水平來(lái)評(píng)估CA后患者的神經(jīng)功能預(yù)后？來(lái)自瑞典的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究納入125例接受32～34 ℃低溫治療的CA患者，分別測(cè)定入住ICU時(shí)、CA后24 h、48 h、72 h、96 h、108 h的血清GFAP水平、NSE水平及S100β蛋白水平，比較CA后第6個(gè)月時(shí)不同神經(jīng)功能預(yù)后GFAP水平的差異，發(fā)現(xiàn)良好神經(jīng)功能預(yù)后(CPC 1-2 級(jí))組患者的血清GFAP水平低于不良神經(jīng)功能預(yù)后組(CPC 3-5 級(jí))，同時(shí)研究通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)血清GFAP預(yù)測(cè)不良神經(jīng)功能(CPC 3-5 級(jí))預(yù)后的敏感性不如NSE及S100β蛋白高，并且將三者聯(lián)合檢測(cè)分析也不能提高對(duì)神經(jīng)功能結(jié)局的預(yù)測(cè)能力[22]，這與2017年Helwig等[23]研究結(jié)果相符，CA患者的血清GFAP水平越高，患者不良神經(jīng)功能結(jié)局(MGOS 0-3)的可能性就越大，同時(shí)研究通過(guò)多元素回歸分析發(fā)現(xiàn)血清GFAP水平是復(fù)蘇后第4周時(shí)不良神經(jīng)功能結(jié)局(MGOS 0-3)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)血清GFAP水平>0.08 μg/L時(shí)，預(yù)測(cè)不良神經(jīng)功能結(jié)局(MGOS 0-3)的特異性為100%。此外，值得注意的是，由于血清GFAP水平受顱腦內(nèi)出血、外傷性腦損傷，缺血性腦卒中、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影響，因此對(duì)近一年合并上述疾病的CA患者使用血清GFAP水平來(lái)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能預(yù)后時(shí)應(yīng)注意假陽(yáng)性結(jié)果的出現(xiàn)。

本文綜述了幾個(gè)用于預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局的新指標(biāo)的應(yīng)用與進(jìn)展，雖然對(duì)CA后神經(jīng)功能結(jié)局的預(yù)測(cè)有一定的參考價(jià)值，但尚未獲得有關(guān)學(xué)者及臨床工作者的普遍認(rèn)可，再加上心臟驟停后腦損傷機(jī)制及腦復(fù)蘇后病理生理變化過(guò)程非常復(fù)雜，而用于評(píng)估CA后神經(jīng)功能結(jié)局的指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)操作流程尚未達(dá)成共識(shí)，因此仍需要大樣本多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)上述指標(biāo)對(duì)神經(jīng)功能預(yù)后評(píng)估的有效性及準(zhǔn)確性，對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行再優(yōu)化、篩選，遴選出客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，準(zhǔn)確、全面的評(píng)估預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局，為臨床醫(yī)師提供預(yù)測(cè)神經(jīng)功能預(yù)后的合理策略及規(guī)范流程，指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)患者的治療。