右美托咪定預防老年患者術后譫妄的研究進展

胡雙飛，錢少杰

隨著我國人口老齡化問題日益嚴重,醫(yī)療技術及生活水平的提高使更多的老年患者能夠得到手術的治療而延長生命,但是POD并發(fā)癥的發(fā)生率也越來越高。POD可延長住院時間、增加醫(yī)療費用及產生術后并發(fā)癥，尤其是可明顯增加患者術后心肺并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。DEX因其特殊的藥理特性，可有效的降低POD的發(fā)生率。本文就DEX預防POD發(fā)生和降低POD發(fā)生率的研究進展及可能機制做一綜述。報道如下。

1　心臟手術患者

POD的發(fā)生率與手術類別密切相關，眾多臨床研究都顯示心臟手術患者發(fā)生POD的風險較非心臟手術患者明顯增高，心臟手術患者POD發(fā)生率可高達到20%～50%。此種手術類型患者POD是由多種因素共同促進引發(fā)的，如高齡（年齡＞65歲）、性別、過度飲酒、文化程度低、體外循環(huán)時間過長、術中低血壓、術中低體溫、術后疼痛及術后ICU駐留時間延長等。以下將DEX在心臟手術患者中預防POD的可能機制做一簡單闡述。

1.1DEX與心臟手術患者腦的氧供需平衡 手術時間長、體外循環(huán)時間延長、主動脈阻斷時間長及術中低血壓時間長等都可以使大腦在術中發(fā)生缺血缺氧，造成缺血再灌注損傷。在體外循環(huán)過程中，主動脈阻斷可引起大腦血流灌注不足，進而使腦組織因缺血缺氧引起損傷。此時，若主動脈阻斷時間延長，將進一步導致腦組織缺血缺氧，從而增加POD發(fā)生率。同時，隨著主動脈阻斷時間的延長，機體發(fā)生的炎癥反應就越嚴重，產生的炎癥介質對腦細胞的損傷越嚴重，從而引發(fā)POD的發(fā)生。同樣的，術中長時間低血壓同樣可導致腦組織的缺血缺氧，也會引起腦組織的損傷誘發(fā)POD的發(fā)生。另外，主動脈斑塊脫落和微血栓的形成可阻塞腦血管，引起相應區(qū)域腦組織的缺血缺氧。

最新體外實驗研究表明，在缺血再灌注引起的神經元凋亡模型中，應用DEX預處理有抗凋亡的神經保護作用，其機制可能與DEX參與線粒體依賴的信號通路相關。另一項動物實驗研究表明，在小鼠缺血再灌注損傷模型中，DEX在血液再灌注起始時應用，可通過上調缺氧誘導因子1-（HIF-1）抑制神經自噬起到腦保護作用，HIF-1可能成為潛在的治療靶點。麻醉學雜志2016年發(fā)表了一篇臨床研究文章，在老年患者心臟手術后應用丙泊酚和 DEX鎮(zhèn)靜作為對比，發(fā)現(xiàn) DEX可以降低POD的發(fā)生率和縮短POD的持續(xù)時間。盡管有很多臨床實驗都證實了DEX有維持腦氧的供需平衡作用，可降低POD的發(fā)生率，但是其具體的機制仍不明確。

1.2DEX與心臟手術患者術中的低體溫和復溫在心臟手術患者中，體溫的變化對腦血流灌注影響很大，低溫期會降低腦血管的自動調節(jié)能力；而在復溫期，由于腦需氧量的增加，腦部溫度的升高所產生的有害物質或氣栓，易導致腦功能受損。一項臨床研究顯示，DEX應用于體外循環(huán)下行瓣膜置換術的患者，發(fā)現(xiàn)DEX可降低體外循環(huán)復溫期腦氧的攝取率，并可維持復溫期腦的氧供需平衡,減輕大腦的缺血性損傷,有一定的腦保護作用。

1.3DEX在心臟手術患者中的抗炎癥反應 心臟手術患者在術中體外循環(huán)時，因缺血再灌注損傷、內毒素以及血液與外部設備的非生物材料接觸等多種因素的共同作用下，人體內的效應細胞被激活，合成并釋放促炎介質，引起一系列的炎癥反應，當炎癥反應進一步放大就會導致全身炎癥反應的發(fā)生。在此過程中，多種炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-（TNF-)和白介素-6（IL-6）等可通過一些機制傳遞到大腦，而炎癥因子進入大腦后可誘發(fā)大腦小神經膠質細胞產生炎癥細胞因子，進而誘發(fā)POD的發(fā)生。一項臨床資料薈萃分析揭示，DEX輔助全身麻醉可顯著減少術后24h血液中的炎癥介質IL-6、IL-8和TNF-。DEX可減少血液中炎癥介質的釋放，這種抗炎效應在其他研究中也報道較多。

1.4DEX降低POD發(fā)生率的其他可能機制 （1）DEX的鎮(zhèn)靜作用，不會產生呼吸抑制。呼吸抑制產生的中樞神經系統(tǒng)低氧和缺氧是導致POD的重要關鍵因素。（2）DEX沒有抗膽堿作用。抗膽堿作用與POD的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系，抗膽堿藥物如阿托品和戊乙奎醚在中國麻醉學指南與專家共識中也不推薦對高齡患者使用。（3）DEX與神經突觸前膜2受體結合，減少去甲腎上腺素的釋放，干擾神經遞質傳遞，并且降低去甲腎上腺素代謝產物3-甲氧基-4-羥基-苯乙二醇（MHPG）的水平。去甲腎上腺素釋放增加及代謝產物MHPG水平增高是POD發(fā)生的潛在誘發(fā)因素。（4）DEX可降低手術阿片藥物的用量，有研究報道DEX可平均降低40%的阿片藥物用量。阿片藥物的使用與POD的發(fā)生發(fā)展有直接的聯(lián)系。此外，DEX具有神經保護作用。在動物缺血缺氧模型和臨床心臟手術中都表明DEX有神經保護作用。

但也有另外一些研究者提出假說，實驗組使用DEX降低了POD發(fā)生率，并不是因為DEX藥物本身作用，而是因為減少了其他有可能誘發(fā)POD藥物的用量，如GABA受體藥物，丙泊酚和咪達唑侖。這些藥物已經被證實可導致并加重POD的發(fā)生發(fā)展。其可能機制一是這些藥物干擾了人體生理睡眠模式，POD患者有覺醒-睡眠障礙；二是阻斷了前腦和海馬的中樞膽堿能神經。

2　非心臟手術患者

相對于心臟手術患者來說，非心臟患者術后POD發(fā)生率相對較低。2016年北京大學第一附屬醫(yī)院研究團隊在《柳葉刀》發(fā)表了一項關于老年患者術后應用DEX與POD發(fā)生率的相關性的隨機雙盲對照研究，該研究納入了700例年齡在65歲以上老年患者，實施非心臟手術后分為實驗組（DEX組）和對照組（安慰劑組），從ICU術后第1天起至術后80h應用小劑量DEX（0.1g·kg—1·h—1）和等量安慰劑（0.9%氯化鈉注射液），術后7 d每天評估2次是否發(fā)生POD。結果顯示，術后7d應用小劑量DEX可顯著降低POD的發(fā)生率，該研究證實了術后在ICU應用小劑量DEX可顯著降低POD的發(fā)生率。

另有研究顯示，術前應用DEX同樣可降低POD的發(fā)生率，并且能縮短POD持續(xù)時間和減少住院天數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，在行全髖置換術的140例老年患者中，隨機分為兩組，實驗組麻醉誘導前應用DEX（0.5g/kg）泵注15min，術后評估POD發(fā)生率相關指標，發(fā)現(xiàn)術后7d實驗組POD發(fā)生率低于另一組。研究發(fā)現(xiàn)，在60例老年患者髖部骨折手術中，麻醉誘導前予0.5g/kg負荷量10min，之后術中以0.4g·kg—1·h—1維持，同樣發(fā)現(xiàn)DEX可以降低術后POD的發(fā)生率。

非心臟手術中，術前、術中和術后均有研究報道證實應用DEX可以降低POD的發(fā)生。但在非心臟手術中，僅術中應用DEX能降低POD的發(fā)生率還未見報道。2017年9月最新發(fā)表的一項多中心雙盲隨機對照臨床研究顯示，在重大擇期的非心臟手術老年患者當中，發(fā)現(xiàn)術中應用DEX并不能降低POD的發(fā)生率。該研究納入了390例患者，在術中和復蘇室都給予DEX 0.5g·kg—1·h—1的用量，并且復蘇室使用時間＞ 2h，發(fā)現(xiàn)實驗組（DEX組）和對照組對于POD的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（＞ 0.05）。

從以上各項研究可以看出，DEX確實可以預防POD的發(fā)生，并且可以降低POD的發(fā)生率和縮短POD的持續(xù)時間。然而，這種效應與DEX在圍手術期應用的時機密切相關，非心臟手術在術前和術后均可以降低POD的發(fā)生率，僅術中應用卻并不能降低POD的發(fā)生率。但是在心臟體外循環(huán)大手術中，術中應用DEX卻可以降低POD的發(fā)生率。有大量的研究都已經證實DEX具有降低POD發(fā)生率的作用，但是其具體機制仍不明確，對于DEX降低POD發(fā)生率機制的細胞水平的基礎研究卻極少，也許與POD是由多因素共同導致的復雜機制具有相關性，這需要后面更多的研究者去解開謎題。

綜上所述，老年患者是POD的高發(fā)人群，POD不僅影響老年患者的生活質量，也給家庭帶來極大的痛苦；DEX治療和預防POD的分子機制目前還不清楚，這需要眾多研究者共同努力去解決這個問題，找到治療靶點，提高患者術后生存質量！

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)

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