坦度螺酮與帕羅西汀治療癲癇并發(fā)焦慮抑郁對(duì)比研究

夏俊博　吳玉彬　吳　瑾　馮玉龍　范軍朝

1)河南省職工醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450002　2)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開封 475000

癲癇是常見的神經(jīng)內(nèi)科慢性疾病，是大腦神經(jīng)元興奮過度引起的異常放電導(dǎo)致腦功能紊亂綜合征，具有可持續(xù)引發(fā)癲癇的腦功能異常或腦結(jié)構(gòu)紊亂。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一般人群癲癇發(fā)病率5‰～7‰[1]。目前，臨床缺乏效果優(yōu)異的抗癲癇藥物，治療期間容易反復(fù)，使患者人格、智能均遭到損傷，給家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

癲癇發(fā)作時(shí)常伴有抑郁、自殺傾向、焦慮等情感障礙，據(jù)統(tǒng)計(jì)約29%的癲癇患者有嚴(yán)重精神障礙[2]。目前，帕羅西汀是常用新型抗抑郁、抗焦慮藥物，但選擇特異性低，用藥后常出現(xiàn)植物神經(jīng)癥狀、胃腸道不適等不良反應(yīng)。枸櫞酸坦度螺酮具有明顯抗抑郁和抗焦慮效果，不良反應(yīng)輕微，不會(huì)加重癲癇發(fā)作[3]。本研究對(duì)比兩者對(duì)癲癇并發(fā)焦慮抑郁的效果。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015-05—2016-05河南省職工醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的并發(fā)抑郁焦慮的癲癇患者70例，按治療方法分為對(duì)照組和觀察組。觀察組35例，男20例，女15例；年齡49～72(64.83±5.25)歲；癲癇病程0.7～5(2.56±1.20)a。對(duì)照組35例，男18例，女17例；年齡51～70(65.71±5.01)歲；癲癇病程1～6(2.70±1.01)a。2組性別、年齡、病程、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分、BI評(píng)分、用藥情況及癲癇發(fā)作類型均無明顯差異(P>0.05)。用藥情況及癲癇發(fā)作類型對(duì)比見表1。

表1　2組治療前用藥情況及癲癇發(fā)作類型對(duì)比　[n(%)]

注：部分性發(fā)作包括復(fù)雜部分性激發(fā)全面性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作和簡單部分性發(fā)作

1.2相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：參考國際抗癲癇聯(lián)盟于1981年制定的關(guān)于癲癇發(fā)作國際分類標(biāo)準(zhǔn)和1989年制定的國際癲癇及其綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者或其家屬簽署知情同意書；(3)確診為抑郁癥或焦慮癥，即HAMA評(píng)分≥14分，HAMD評(píng)分≥17分；(4)顳葉癲癇發(fā)病超過6個(gè)月；(5)服用劑量穩(wěn)定的1～3中抗癲癇藥物超過2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)假性癲癇或非癲癇發(fā)作；(2)癲癇綜合征或其他類型癲癇；(3)癲癇簇樣發(fā)作或藥物難治性癲癇；(4)有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)或肝、腎、心等重要器官病變；(5)既往有精神疾病；(6)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙；(7)研究前2周有單胺氧化酶抑制劑使用情況或近2個(gè)月內(nèi)服5-HT1A、SSRI受體激動(dòng)劑或其他抗抑郁、焦慮藥物；哺乳期、妊娠期女性及對(duì)研究用藥過敏。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3方法

1.3.1治療方法：2組均行常規(guī)治療，根據(jù)病情服用拉莫三嗪片、丙戊酸類藥物、左乙拉西坦片。觀察組使用枸櫞酸坦度螺酮膠囊(商品名：律康；國藥準(zhǔn)字：H20052328；生產(chǎn)商：四川科瑞德制藥有限公司；規(guī)格：5 mg)治療，3次/d，初始劑量30 mg/次。對(duì)照組使用鹽酸帕羅西汀片(商品名：賽樂特；國藥準(zhǔn)字：H10950043；生產(chǎn)商：中美天津史克制藥有限公司；規(guī)格：20 mg)治療，1次/d，初始劑量20 mg/次，之后隨病情逐漸增加，均治療12周。患者在實(shí)驗(yàn)階段可因任何原因主動(dòng)退出研究，視為終止實(shí)驗(yàn)。

1.3.2評(píng)估工具及使用方法：使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估抑郁狀態(tài)，量表包括入睡困難、有罪感、抑郁情緒、自殺、早醒、睡眠不深、工作和興趣、軀體性焦慮、激越、阻滯、胃腸道癥狀、全身癥狀、體質(zhì)量減輕，每項(xiàng)評(píng)分0～4分，根據(jù)嚴(yán)重程度分為極重度、重度、中毒、輕度，評(píng)分越高越嚴(yán)重[7]。使用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估焦慮程度，包括認(rèn)知功能、失眠、害怕、緊張、焦慮心境、軀體性焦慮、抑郁性焦慮等，共14項(xiàng)，總分56分，評(píng)分越高則焦慮越嚴(yán)重[8]。使用Barthel指數(shù)分級(jí)法評(píng)估日常生活能力，評(píng)分越高則能力越強(qiáng)[9]。

1.4觀察指標(biāo)隨訪12周，于治療前及治療后12周進(jìn)行肝腎功能及血常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，記錄用藥不良反應(yīng)，記錄治療前后癲癇發(fā)生次數(shù)。評(píng)估總有效率[10]：癲癇發(fā)作停止，為完全控制；發(fā)作頻率降低>75%為顯效；發(fā)作頻率降低50%～75%為有效，其余為無效，總有效=有效+顯效+完全控制。

2　結(jié)果

2.12組治療前及治療后12周HAMD及HAMA評(píng)分對(duì)比治療前2組HAMA及HAMD評(píng)分均無明顯差異(P>0.05)；治療后12周觀察組HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分明顯降低且低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前及治療后12周HAMD及HAMA評(píng)分對(duì)比分)

2.22組治療前及治療后12周癲癇發(fā)作次數(shù)、BI評(píng)分比較治療前2組癲癇發(fā)作次數(shù)及BI評(píng)分均無明顯差異(P>0.05)；治療后12周觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，BI評(píng)分明顯提高，與治療后12周對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前及治療后12周癲癇發(fā)作次數(shù)、BI評(píng)分比較

2.32組治療后12周療效對(duì)比觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比治療后12周觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5　2組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比　[n(%)]

3　討論

3.15-HT1A與癲癇并發(fā)抑郁焦慮的關(guān)系癲癇并發(fā)抑郁提高了治療難度，對(duì)患者預(yù)后也產(chǎn)生一定不良影響。目前尚不清楚癲癇患者并發(fā)抑郁和焦慮等情感障礙的機(jī)制，但目前大多數(shù)研究者認(rèn)為，社會(huì)因素、心理因素、生物因素等均可引起癲癇抑郁、焦慮。最近研究發(fā)現(xiàn)，癲癇和抑郁存在某種共同病因和病機(jī)，5-HT1A在癲癇并發(fā)抑郁中具有重要作用，與癲癇和抑郁發(fā)生、發(fā)展均有一定關(guān)系，而5-HT1A在癲癇并發(fā)抑郁研究中成為熱點(diǎn)。顧成宇等[11]研究發(fā)現(xiàn)，坦度螺酮有效率(75.02%)較帕羅西汀(53.26%)高(P<0.05)，與本研究基本一致，表明坦度螺酮治療癲癇并發(fā)焦慮效果更好。

3.2枸櫞酸坦度螺酮對(duì)抑郁焦慮的治療效果枸櫞酸坦度螺酮作為5-HT1A受體激動(dòng)劑具有明顯抗抑郁、焦慮情緒作用，其機(jī)制是能選擇性對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)的5-HT1A受體進(jìn)行激動(dòng)，從而發(fā)揮顯著的抗焦慮效果；坦度螺酮能下調(diào)突觸前膜5-HT1A受體密度，因此，發(fā)揮抗抑郁作用[12]。觀察組治療后12周HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分明顯降低且低于對(duì)照組(P<0.05)。提示兩種藥物均有明顯抗抑、郁焦慮效果，但坦度螺酮效果更好，考慮可能與以下因素有關(guān)：(1)坦度螺酮起效更快，相比起效較慢的帕羅西汀，前者發(fā)揮藥效的速度更快；(2)作為新型5-HT1A受體激動(dòng)劑，坦度螺酮能選擇性激動(dòng)5-HT1A受體，特異性好，能通過激動(dòng)顳葉皮層、海馬體、扣帶回、島葉等處5-HT1A受體發(fā)揮更好的抗焦慮、抑郁效果，同時(shí)控制顳葉癲癇[13]。

3.3枸櫞酸坦度螺酮抑制癲癇發(fā)作的效果治療后12周，觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。鄭嫻等[14]研究發(fā)現(xiàn)，其不僅能緩解患者焦慮抑郁情緒，還能降低癲癇發(fā)作頻次?？紤]與以下因素有關(guān)：(1)癲癇與抑郁焦慮共病，癲癇發(fā)作頻率是焦慮和抑郁發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，緩解焦慮、抑郁癥狀能反作用于癲癇，避免不良情緒加重癲癇病情，從而減少癲癇發(fā)作次數(shù)，發(fā)揮雙贏效果[15-16]；(2)5-HT1A受體在癲癇并發(fā)焦慮、抑郁中有重要作用，雖然目前具體機(jī)制仍不清楚，但5-HT1A與病情的密切關(guān)系被大多學(xué)者意識(shí)到，坦度螺酮能作用于5-HT1A，從而減少癲癇發(fā)作次數(shù)。癲癇發(fā)作頻率、患者抑郁及焦慮程度等嚴(yán)重影響患者日常生活能力，降低癲癇發(fā)作頻率、緩解抑郁及焦慮程度，能有效改善患者精神及身體狀態(tài)，提高日常生活能力[17-19]。

3.4安全性分析整個(gè)研究中2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此認(rèn)為，只要合理用藥，帕羅西汀和坦度螺酮均不會(huì)誘發(fā)癲癇大發(fā)作。朱雪蓮等[20]研究提出，顳葉癲癇并發(fā)抑郁、焦慮患者應(yīng)用帕羅西汀時(shí)應(yīng)堅(jiān)持初始劑量小，之后逐漸增加的原則。與本研究中2組用藥原則相同。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示坦度螺酮的安全性更好，具體原因尚需進(jìn)一步研究。

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