原發(fā)性膀胱漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞尿路上皮癌的臨床特征和診治分析

李曾　廖洪　毛頓　譚政　吳毅　肖英明　楊盛柯　鐘磊　陳勇吉

在2016版WHO泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌(signet-ring cell carcinoma, SRCC)(不伴有細(xì)胞外黏液者)被命名為膀胱漿細(xì)胞樣尿路上皮癌(plasmacytoid urothelial carcinoma, PUC)，伴有印戒細(xì)胞形態(tài)，既往文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性膀胱SRCC幾乎都屬于該類[1]。此類型膀胱癌臨床較罕見，生物學(xué)行為獨(dú)特，惡性程度高，預(yù)后極差。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道僅40多例，多為個(gè)案報(bào)道，且尚無大宗研究對其進(jìn)行總結(jié)分析，故我們結(jié)合曾收治的1例病例，并檢索1986～2017年國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性膀胱SRCC(即原發(fā)性膀胱漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞尿路上皮癌)病例44例，共45例，進(jìn)行總結(jié)分析，以期對臨床工作起到一定的指導(dǎo)作用。

對象與方法

一、病例收集

使用檢索關(guān)鍵詞“膀胱癌”和“印戒細(xì)胞癌”，檢索時(shí)限從1986年至2017年，在“中國知網(wǎng)”、“萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)”、“維普期刊全文數(shù)據(jù)庫”等對篇名及摘要進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)33篇。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性膀胱SRCC(缺乏細(xì)胞外黏液)伴有印戒細(xì)胞形態(tài)；排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性膀胱SRCC。檢出文獻(xiàn)中，符合上述條件的相關(guān)病例有44例[2-30]，結(jié)合我們曾收治的1例病例，共45例。

二、一般資料

45例患者中，1例既往有右頜下黏液表皮樣癌病史，其余病史無特殊。男39例(86.7%)，女6例(13.3%)，男女比例6.5∶1。發(fā)病年齡為24～80歲，以中老年居多，其中30歲以下2例(4.4%)，30～40歲1例(2.2%)，41～50歲12例(26.7%)，51～60歲12例(26.7%)，61～70歲10例(22.2%)，70歲以上8例(17.8%)，平均年齡56.2歲。臨床表現(xiàn)：肉眼血尿38例(84.4%)，其中單純性肉眼血尿24例(63.2%)、肉眼血尿伴有尿路刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)14例(36.8%)；鏡下血尿1例(2.2%)；排尿困難伴尿頻1例(2.2%)；單純尿路刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)5例(11.1%)。其中1例合并黏液尿；伴雙側(cè)腎積水3例(6.7%)，單側(cè)腎積水1例(2.2%)。見表1。

表1　45例患者的一般臨床資料

三、研究方法

總結(jié)分析45例患者的發(fā)病部位、病理特點(diǎn)、臨床分期和治療預(yù)后等特征。

四、數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存數(shù)據(jù)分析使用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，總體存活率計(jì)算從患者診斷到死亡或最后失訪的日期，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、患者的發(fā)病部位、病理和臨床分期

45例患者中，發(fā)病部位：好發(fā)于頂壁31例(68.9%)，其中頂前壁27例(87.1%)，頂后壁4例(12.9%)；側(cè)壁8例(17.8%)；三角區(qū)3例(6.7%)；頂壁、側(cè)壁和三角區(qū)多發(fā)1例(2.2%)；另有2例(4.4%)僅表現(xiàn)為膀胱壁增厚，膀胱腔內(nèi)無明顯新生物。根據(jù)病理成分是否為單一SRCC分為單純性SRCC和混合性SRCC[6,20]：單純性SRCC 37例(82.2%)；混合性SRCC 8例(17.8%)，其中混合尿路上皮癌5例、混合腺癌3例。TNM分期：T分期，除外Tx8例(17.8%)，其余T2期11例(24.4%)、T3期17例(37.8%)、T4期9例(20.0%)；發(fā)生淋巴結(jié)(N)轉(zhuǎn)移2例(4.4%)，其中1例為單側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)3/3，1例為單側(cè)髂血管和腹主動脈旁淋巴結(jié)6/6；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)3例(6.7%)，其中腹壁、腸系膜和大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移1例，腹膜、大網(wǎng)膜和肝臟轉(zhuǎn)移1例，闌尾轉(zhuǎn)移1例。見表2。

表245例患者發(fā)病部位、病理和臨床分期的特點(diǎn)

　　項(xiàng)目例(%)發(fā)病部位　頂壁31(68．9)　側(cè)壁8(17．8)　三角區(qū)3(6．7)　頂壁、側(cè)壁和三角區(qū)1(2．2)　壁增厚2(4．4)SRCC組成成分　單純性37(82．2)　混合性8(17．8)TNM分期　T211(24．4)　T317(37．8)　T49(20．0)　Tx8(17．8)　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)2(4．4)　遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)3(6．7)

二、患者的治療方式和隨訪預(yù)后

治療方面，除1例患者高齡、體弱，屬于腫瘤晚期，未行任何治療外，其余44例患者均接受了治療，但其中有3例(6.7%)因分期晚而未行腫瘤相關(guān)手術(shù)，僅行對癥姑息治療，包括全身化療1例(2.2%)、膀胱造瘺1例(2.2%)、雙側(cè)髂內(nèi)動脈栓塞1例(2.2%)。手術(shù)病例41例(91.1%)，其中采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT) 3例(7.3%)；膀胱部分切除術(shù)17例(41.5%)；根治性膀胱全切術(shù)21例(51.2%)。早年多采用膀胱部分切除為主，近年基本采用根治性膀胱全切術(shù)。早年病例術(shù)后多未行任何輔助治療(15例，36.6%)或僅行膀胱灌注化療(5例，12.2%)，近年多采用全身化療或放療等綜合治療[全身化療13例(31.7%)、全身化療+膀胱灌注化療5例(12.2%)、全身化療+放療3例(7.3%)]。隨訪預(yù)后方面，失訪6例；隨訪時(shí)間≤1年的有28例(62.2%)(我們收治的1例已隨訪9個(gè)月無復(fù)發(fā))，其中有15例在1年內(nèi)死亡，2例復(fù)發(fā)；1年<隨訪時(shí)間≤2年的有8例(17.8%)，其中有2例在13個(gè)月時(shí)死亡；生存時(shí)間>2年的只有3例(6.7%)。見表3。生存期最短的為2個(gè)月，最長的為44個(gè)月無復(fù)發(fā)，平均生存時(shí)間約25.1個(gè)月，中位生存時(shí)間約13個(gè)月。見圖1。

表3　45例患者的治療方式和隨訪預(yù)后結(jié)果

圖145例患者的總生存情況(Kaplan-Meier分析)

討　　論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，95%是尿路上皮癌，腺癌僅占約0.5%～2%[31]，其中大部分是臍尿管腺癌[32]和轉(zhuǎn)移性腺癌。既往認(rèn)為原發(fā)性膀胱SRCC是膀胱腺癌的一種特殊類型，屬于低分化腺癌，它專指幾乎全部由印戒細(xì)胞，或由具有細(xì)胞內(nèi)黏液、無豐富細(xì)胞外黏液的分化較差的圓形細(xì)胞組成的腫瘤。90%的SRCC發(fā)生在胃腸道[33]、前列腺[34]等，發(fā)生在膀胱的SRCC甚少，且多是轉(zhuǎn)移癌，原發(fā)性膀胱SRCC僅占膀胱腺癌的2%～43%，占所有膀胱惡性腫瘤的0.24%，故臨床上更為罕見，以男性多見，男女比例3∶1，好發(fā)年齡為70～80歲[35]。對于膀胱PUC數(shù)年前雖已報(bào)道，但是近期研究全面重新定義了其形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)和基因?qū)W特點(diǎn)[36]，其分子水平的特點(diǎn)是存在E-cadherin(CDH1)的基因突變和缺乏鈣粘蛋白表達(dá)[37]，其約占肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的2.3%～3.1%[38]。最新2016版WHO泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中，正式將原發(fā)性膀胱SRCC(不伴有細(xì)胞外黏液者)命名為膀胱漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞尿路上皮癌[1]。我們總結(jié)的45例病例中，男女比例為6.5∶1，發(fā)病年齡為24～80歲，平均年齡56.2歲，好發(fā)年齡較國外年輕化。

關(guān)于其組織學(xué)起源主要存在以下幾種假說：①多數(shù)學(xué)者傾向其來源于膀胱移行上皮的全能干細(xì)胞，膀胱腔中多種致癌因素(如反復(fù)慢性炎癥)的刺激使得Brunn’s巢發(fā)生囊性退變，形成“囊性膀胱炎”，繼而轉(zhuǎn)化為柱狀細(xì)胞，獲得生成黏液的能力，即所謂的“腺性膀胱炎”，并進(jìn)一步去分化形成“印戒細(xì)胞”[39]；②亦有認(rèn)為其起源于臍尿管殘存上皮(大約占20%)；③或與長期局部刺激導(dǎo)致尿路上皮化生有關(guān)；④或與K-ras基因突變有關(guān)。組織學(xué)特征：比例不同的圓形或橢圓形腫瘤細(xì)胞存在于疏松或黏液樣的基質(zhì)中，胞質(zhì)嗜酸性或透亮，核大、深染偏位，似漿細(xì)胞，核位于一端呈印戒細(xì)胞樣形態(tài)，部分區(qū)域細(xì)胞胞質(zhì)呈空泡狀，有或沒有細(xì)胞內(nèi)黏液蛋白，但缺乏細(xì)胞外黏液蛋白[36]。彌漫浸潤膀胱黏膜固有層和肌層，脈管內(nèi)可見癌栓?？蓡为?dú)存在，亦可與普通高級別浸潤性尿路上皮癌及其他變異亞型(如微乳頭癌)等共同存在。免疫組化染色：AB/PAS陽性；標(biāo)記：CEA、EMA、CK7、CK20等多為陽性，CDX2、酸性磷酸酶和PSA陰性。Terada[40]報(bào)道3例免疫標(biāo)記(CK)AE1/3、CK、CAM5.2、CK8、CK18、CK19、CK20、p53、Ki-67(30，50，70%)、MUC1陽性，MUC2、CK34BE12、CK5/6、CK14、EMA、p63、Vimentin 和MUC6陰性，CK7(1/3)、CA19-9(1/3)和MUC5AC(2/3)陽性。漿細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞CD138陽性，LCA(白細(xì)胞共同抗原)、Vimentin和絕大部分E-cadherin陰性，E-cadherin陰性表達(dá)是診斷PUC的必備條件[38]。在我們統(tǒng)計(jì)的資料中，以單純性SRCC多見(82.2%，37/45)。

其臨床表現(xiàn)無特異性，血尿和尿路刺激癥狀最常見，亦可早期出現(xiàn)上尿路積水，或腫瘤壓迫侵犯導(dǎo)致的相關(guān)癥狀，甚至因轉(zhuǎn)移灶癥狀就醫(yī)，如支氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移[41]等?？砂l(fā)生于膀胱的任何部位，Wang等[42]的研究則提示腫瘤好發(fā)于膀胱頂壁和前壁，但也只占12.6%。由于該病具有先浸潤膀胱黏膜和黏膜下層，最后累及全層的特性，能夠在早期引起彌漫性的累及，而早期影像學(xué)或膀胱鏡檢查可無陽性發(fā)現(xiàn)[39]，呈現(xiàn)出癥狀無特異性、浸潤性強(qiáng)、惡性程度高、進(jìn)展迅速、早期易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，故難以早期診斷，確診時(shí)往往已處于中晚期。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)84.4%(38/45)的患者主要表現(xiàn)為血尿，合并腎積水(單/雙側(cè))的少見，只有4例(8.9%)；腫瘤好發(fā)于膀胱頂壁，占68.9%(31/45)，這也解釋了為什么合并腎積水的少，其次為側(cè)壁，占17.8%(8/45)，另有2例(4.4%)僅表現(xiàn)為膀胱壁增厚，腔內(nèi)無明顯新生物，比文獻(xiàn)報(bào)道的20%要低[39]，其中1例合并腎積水，且預(yù)后差，2例均在半年內(nèi)死亡，與文獻(xiàn)報(bào)道的腫瘤生長特點(diǎn)符合[39]；中晚期占絕大部分，為82.2%(37/45)，其中T3、T4期占57.8%(26/45)。該病確診需依賴病理檢查，需排除轉(zhuǎn)移癌或鄰近器官(如前列腺等)腫瘤侵犯的可能。此外，由于臍尿管腺癌中也可能有印戒細(xì)胞，且在組織形態(tài)及免疫組化上的特點(diǎn)相似，因此還需與具有漿細(xì)胞形態(tài)的淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、無色素性惡性黑色素瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤等鑒別。

治療方面，早期研究認(rèn)為根治性膀胱全切術(shù)可能是唯一有效的治療手段，單純的放化療不敏感[43]。Wang等[31]總結(jié)分析230例患者后發(fā)現(xiàn)其1年、3年和10年腫瘤特異生存率分別是66.8%、40.6%和25.8%，腫瘤分期和是否行根治性膀胱全切術(shù)是腫瘤特異生存的獨(dú)立預(yù)測因子，膀胱全切能顯著改善患者的生存獲益，不過只有少于50%的患者有手術(shù)機(jī)會。但亦有單純化療獲得較好療效的報(bào)道(單卡鉑動脈內(nèi)化療獲得44個(gè)月無瘤生存)[44]，近年還有采用根治性膀胱全切+原位膀胱術(shù)(Studer膀胱)治療暫未見復(fù)發(fā)的報(bào)道[45]。我們發(fā)現(xiàn)早年國內(nèi)治療多采用膀胱部分切除術(shù)，占41.5%(17/41)，近年基本采用根治性膀胱全切術(shù)，占51.2%(21/41)，對于能手術(shù)的患者應(yīng)積極行根治性膀胱全切術(shù)，僅行化療(全身或髂內(nèi)動脈灌注)效果差。術(shù)后的輔助治療方案還處于探索階段，有研究認(rèn)為術(shù)后放療能顯著提高患者的5年生存率，化療亦可能是有效手段，但效果各異[46]。早期有采用環(huán)磷酰胺、阿霉素和順鉑化療，Tagami等[47]對T4期未行手術(shù)者，采用替吉奧聯(lián)合順鉑化療2個(gè)療程無效，改用多西他賽治療有效。El Ammari等[48]對1例pT3bN1M0期患者術(shù)后采用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療，患者存活22個(gè)月。Hamakawa等[49]對1例T3bN0M0期患者在術(shù)后以順鉑聯(lián)合替吉奧化療3個(gè)周期，患者治療后90個(gè)月無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Pugashetti等[50]對T4aN2Mx期患者采用FOLFOX-6方案化療8個(gè)周期，患者存活已12個(gè)月。我們的統(tǒng)計(jì)資料中，63.4%(26/41)的病例術(shù)后采用了膀胱灌注、全身化療和放療等單一或聯(lián)合輔助治療。

25%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，60%在診斷后1年內(nèi)死亡，5年生存率小于11%[31]。即使接受了根治性膀胱全切等治療，大部分患者仍出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)并最終死亡。Akamatsu等[43]分析54例患者后發(fā)現(xiàn)46%的患者屬于Ⅳ期，2年總生存率為43%，但所有Ⅳ期患者均在2年內(nèi)死亡，腫瘤分期和CEA升高是影響腫瘤進(jìn)展的顯著因素。此外，印戒細(xì)胞所占的比例與總生存率呈負(fù)相關(guān)，單純性的平均生存期為327 d，混合性的為586 d[31]。目前對于預(yù)后判斷尚無公認(rèn)的指標(biāo)，有病例觀察到CA19-9和CA50升高，CEA升高亦較常見，CEA水平的變化對評估腫瘤進(jìn)展及預(yù)后有重要參考意義[43]。我們收治的病例CEA正常，但CA19-9略高，術(shù)后恢復(fù)正常，已隨訪9個(gè)月，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。45例病例中，生存期最短的為2個(gè)月，最長的為44個(gè)月無復(fù)發(fā)，平均生存時(shí)間約25.1個(gè)月，中位生存時(shí)間約13個(gè)月。行根治手術(shù)聯(lián)合化療或放療雖有助于提高患者的生存期，但整體預(yù)后差，5年生存率低。

綜上，原發(fā)性膀胱漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞尿路上皮癌發(fā)病率低，臨床多以個(gè)案報(bào)道，其表現(xiàn)缺乏特異性，具有惡性程度高、進(jìn)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)，目前缺乏十分有效的診療經(jīng)驗(yàn)和手段。建議：①提高對不明原因血尿但未發(fā)現(xiàn)膀胱新生物，且膀胱彌漫性增厚患者的重視，必要時(shí)可行膀胱鏡多點(diǎn)、深活檢或診斷性電切術(shù)，以期早期診斷本病；②對于確診者，在病情及全身情況允許的條件下宜及早行根治性膀胱全切術(shù)，輔以放化療等綜合治療手段，有望改善患者的預(yù)后。

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