胰腺癌的疼痛及其治療的研究進展

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(1復旦大學附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032)

胰腺癌是一種惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤,發(fā)病率持續(xù)上升,預后極差,5年生存率低于5%,死亡率極高,幾乎達100%[1]。近幾年,隨著人們生活習慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變,胰腺癌發(fā)病率越來越高,而且還趨于年輕化。未經(jīng)治療者約有90%以上1年內(nèi)死亡,平均存活期少于6個月。胰腺癌患者早期病情隱匿,超過80%的患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期[2]。由于很多患者在確診時就發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移和向周圍器官浸潤,只有12%～20%的胰腺癌患者診斷后有手術(shù)切除的機會[3-4]。臨床上只能采取一些對患者傷害較小的治療方式進行保守治療。隨著病情的發(fā)展,患者還會出現(xiàn)梗阻性黃疸、機械性腸梗阻、體重減輕等癥狀。所以,胰腺癌的治療目的是盡量提高患者的生活質(zhì)量和延長生存時間。胰腺癌疼痛是導致胰腺癌患者生活質(zhì)量降低和影響壽命的主要原因之一,超過50%的患者伴有疼痛[5],很多晚期患者的疼痛VAS評分可以達到10分。持續(xù)性疼痛不僅影響患者飲食和睡眠,而且使患者情緒低落,可能導致拒絕治療或產(chǎn)生自殺心理。為了提高生存質(zhì)量和延緩病情的發(fā)展,減輕胰腺癌患者的疼痛感非常重要。本文綜合分析了臨床上胰腺癌疼痛治療方法,評估其有效性,以提供治療胰腺癌疼痛的新信息。

胰腺癌疼痛的發(fā)病機制胰腺癌疼痛一般位于左上腹部,往往輻射到背部(呈帶狀)。胰腺癌所致的疼痛病因較復雜,主要有:(1)胰腺癌對周圍神經(jīng)的直接浸潤;(2)胰腺周圍神經(jīng)炎癥或纖維化;(3)胰腺的腫物或炎癥致包膜張力增加,刺激感覺神經(jīng)纖維;(4)胰頭腫塊或炎癥致胰管內(nèi)壓力增高。其中最重要的原因是與癌細胞浸潤神經(jīng)有關(guān)的神經(jīng)性疼痛,神經(jīng)浸潤發(fā)生率估計在70%～90%[6-8]。胰腺癌有高度的嗜神經(jīng)性,癌細胞侵襲神經(jīng)束膜或血管穿過神經(jīng)束膜進入的終點[8],損傷神經(jīng)元鞘,使其通過疼痛信號對刺激敏感,同時伴有神經(jīng)源性炎癥。此外,腫瘤進展時血管和神經(jīng)纖維的新生也會加劇疼痛感[9]。體外實驗也表明,胰腺癌組織微環(huán)境的改變能導致神經(jīng)纖維增生[10]。Sroka等[11]的最新研究表明,胰腺腫瘤微環(huán)境中的具有神經(jīng)髓鞘表型的許旺細胞利用綁定A6整合素的層粘連蛋白可增加腫瘤的侵襲性。胰腺癌晚期時,在胰腺的中心部位,原先大量增生的神經(jīng)纖維逐漸發(fā)生毀損,外周神經(jīng)損傷后會導致?lián)p傷部位和背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)神經(jīng)元產(chǎn)生大量的異位電活動,不斷傳入興奮信號刺激脊髓背角,激活背角的神經(jīng)膠質(zhì)細胞,造成中樞敏感化產(chǎn)生劇烈的神經(jīng)病理性疼痛[12]。當胰腺癌進展時,腫瘤中微血管密度顯著增加,新生血管床的形態(tài)雜亂無章,并伴隨著大量的同樣形態(tài)異常的并且增長速度驚人的感覺和交感神經(jīng)纖維。大量的新生血管在局部組織產(chǎn)生的張力和缺氧狀態(tài)也能夠刺激新生的神經(jīng)引起疼痛[13]。

胰腺的神經(jīng)支配(1)來自腹腔神經(jīng)叢及其他神經(jīng)叢伴隨動脈走行的神經(jīng)纖維(交感神經(jīng));(2)來自右腹腔神經(jīng)節(jié)及腸系膜上叢組成的胰頭叢;(3)來自左腹腔神經(jīng)節(jié)主要分布于胰尾。疼痛信息的進一步處理包括4個階段[14]:轉(zhuǎn)導,傳輸,調(diào)制與感知。傷害性信息被編碼為電脈沖的傳輸?shù)教弁茨讣毎?這個母細胞定位于背根神經(jīng)節(jié)。這導致刺激氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸)、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽的分泌。這些介質(zhì)然后通過細胞的樹突運輸?shù)接杉顾韬蠼莻魅肜w維構(gòu)成的突觸[15-16]。然后到達第二傳入神經(jīng)元,第二神經(jīng)元攜帶疼痛信號通過上行通路例如脊髓丘腦束到達丘腦,其功能是作為一個去高級皮質(zhì)中心的中繼站[17]。這個過程導致大腦產(chǎn)生疼痛意識。此外,脊髓中的神經(jīng)細胞還有一個特殊的功能,就是有能力放大或減小疼痛信號。疼痛信號到達丘腦,丘腦將這些信息轉(zhuǎn)發(fā)給3個專門的大腦區(qū)域:軀體感覺區(qū)(體感皮層),情緒化感覺區(qū)域(邊緣系統(tǒng))和思維區(qū)域(額葉皮層)。

胰腺癌疼痛的病理生理學研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)細胞和胰腺癌細胞之間有組織發(fā)生相似性,這兩種細胞可以分享共同的生長因子受體和表面黏附因子,對神經(jīng)組織有親和力[18]。一些研究顯示這兩種細胞間的和諧黏附,并且胰腺癌細胞沿著背根神經(jīng)節(jié)炎性路徑遷徙,會誘導神經(jīng)-腫瘤細胞間的相互營養(yǎng)作用。神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子和趨化因子能促進胰腺癌細胞的侵襲、增殖和運動。另一方面,胰腺癌細胞分泌的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,它可引起神經(jīng)可塑性和神經(jīng)性疼痛。降鈣素基因相關(guān)肽和酪氨酸羥化酶濃度增加,意味著神經(jīng)生長因子的增殖[19]。Han等[20]研究表明,胰腺癌疼痛與胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells,PSCs)有密切關(guān)系,胰腺癌細胞激活了PSCs的sHH(sonic Hedgehog)信號通路,促使PSCs分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子,從而介導了疼痛。另一種機制是新生血管形成,在這些新生血管區(qū)域可見感覺和交感神經(jīng)纖維密度增加[19],腫瘤細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子、酶、白細胞介素-1和前列腺素在血管系統(tǒng)和感覺神經(jīng)之間發(fā)揮著作用[21-22]。此外,在腫瘤內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了高密度的巨噬細胞[23],可引起神經(jīng)生長因子過渡表達和分泌,從而引起痛感加重。

鎮(zhèn)痛藥物治療胰腺癌疼痛的鎮(zhèn)痛治療是基于WHO設(shè)置的原則[24],應(yīng)按照階梯規(guī)則使用止痛藥來鎮(zhèn)痛。第1步應(yīng)使用非阿片類藥物如撲熱息痛、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或雙氯芬酸。如這些藥物療效不足,第2步在非阿片類藥物基礎(chǔ)上添加弱阿片類藥物,如可待因、曲馬多。如弱阿片類藥物療效不足,第3步則改為強阿片類藥物如嗎啡、羥考酮、哌替啶或丁丙諾啡。

嗎啡,標準的“步驟3”阿片類藥物,已被廣泛應(yīng)用于慢性癌癥疼痛的控制,特別是在中、重度疼痛[25],是治療胰腺癌疼痛的一線用藥[ 26 ]。

在階梯治療的每一個階段,可以給予額外的藥物治療神經(jīng)性疼痛,如三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥和局部麻醉的同系物(Ⅰ類抗心律失常藥)。據(jù)WHO指南,藥物應(yīng)該在正常的時間間隔,在疼痛發(fā)作之前口服給藥。口服路線包括2條金標準:對于爆發(fā)性疼痛能快速起效的正常釋放劑量和用于維持治療及長期作用的修改劑量[ 25 ]。劑量應(yīng)為每一個患者單獨調(diào)整。此外,如果患者不能口服則可改為皮下。而口腔、舌下、霧化吸入給藥途徑嗎啡并不常用,原因是相對于口服途徑?jīng)]有明顯的優(yōu)勢[25]。

芬太尼是一種替代嗎啡用于癌癥鎮(zhèn)痛的方法,透皮帖劑適用于對阿片類藥物的需求穩(wěn)定的患者[27]。然而,止痛階梯治療效果往往不盡如人意。一項根據(jù)WHO指南關(guān)于2 118例患者的療效評價的研究表明,76%認為較好,滿意為12%,認為療效不好為12%[28]。

阿片類藥物治療有許多不良反應(yīng),其中最常見的是神經(jīng)精神癥狀(例如:嗜睡或頭暈,14%),便秘(14%),惡心(13%),嘔吐(6%),出汗(4%),厭食癥(4%),消化不良(3%),瘙癢(2%),排尿障礙(2%)和腹瀉(1%)。此外,在治療期內(nèi)有75%的患者至少出現(xiàn)1個上述癥狀[28-29]。阿片類藥物的使用另一種少見的不良作用是阿片類藥物誘導的痛覺過敏,它是一種由暴露引起的痛覺致敏狀態(tài),表現(xiàn)為對阿片類藥物的快速耐受性,盡管增加阿片類藥物的劑量,疼痛還是增加,并且擴散和蔓延超出了預期[30]。

加巴噴丁、普瑞巴林用作抗癲癇藥物在神經(jīng)性疼痛作為一線治療藥物,包括糖尿病性神經(jīng)病變[31]、帶狀皰疹后疼痛[32]和中樞性神經(jīng)病理性疼痛[33],其有效性也在癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛中得到證明[34]。它們的靶點是電壓依賴性鈣離子通道。阻斷鈣離子內(nèi)流入突觸前神經(jīng)末梢,從而減少脊髓神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。神經(jīng)源性疼痛在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的傳遞以及神經(jīng)元的興奮性得到連續(xù)抑制[35]。

類固醇已被證明是用于內(nèi)臟疼痛的輔助治療[36]。糖皮質(zhì)激素抑制前列腺素的合成,降低血管通透性,減少組織水腫。類固醇受體也定位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并導致神經(jīng)元的可塑性,降低損傷神經(jīng)和神經(jīng)性疼痛的放電[37]。

侵入性治療使用阿片類藥物可能會導致患者的生活質(zhì)量下降,主要是在社會生活和日常工作方面[29],這在提高胰腺癌患者生存率同時也是必須考慮的[30]。因此,除了藥物鎮(zhèn)痛治療外,必須特別注意侵入性治療方法,如腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)(neurolytic coeliac plexus block ,CPB或NCPB)、胸腔鏡內(nèi)臟神經(jīng)切斷術(shù),這些方法可減少鎮(zhèn)痛藥物的使用和/或延長其有效性[38]。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)和胸腔鏡內(nèi)臟神經(jīng)切斷術(shù)都能顯著降低疼痛水平,有助于提高胰腺癌患者的生活質(zhì)量。

不過,現(xiàn)在的微創(chuàng)療法僅于WHO止痛階梯治療之后且藥物鎮(zhèn)痛治療不佳時應(yīng)用,其應(yīng)用延后的主要原因是患者不太愿意接受另一種治療,以及患者對不良反應(yīng)和可能出現(xiàn)并發(fā)癥的恐懼。此外,晚期胰腺癌患者的一般健康狀況往往無法忍受胸腔鏡手術(shù)。然而,微創(chuàng)治療的延后可能會降低其有效性。

腹腔神經(jīng)叢阻滯 胰腺癌疼痛主要是由胰腺的交感神經(jīng)纖維介導的,并通過腹腔神經(jīng)叢到內(nèi)臟神經(jīng)。CPB是指通過注射酒精或苯酚長時間中斷神經(jīng)叢[39],其適應(yīng)證有腹腔臟器癌性疼痛、腹腔血管痙攣性疼痛、良性內(nèi)臟神經(jīng)痛等,胰腺癌疼痛是其主要適應(yīng)證。注射部位感染、患者不能合作、有出血傾向患者、全身狀態(tài)過于衰竭等則為手術(shù)禁忌。CPB是一種安全、有效的與胰腺癌相關(guān)的疼痛的治療方法。如今,有幾種路徑(經(jīng)皮利用透視或CT,外科手術(shù)和內(nèi)鏡超聲),阻滯神經(jīng)的注射液通常是50%～100%酒精;> 5%的苯酚也有使用[40-41]。Nagels等[41]的薈萃分析表明[41],CPB顯著降低患者的痛苦,尤其是在外科手術(shù)后早期。在經(jīng)皮CPB組和全身鎮(zhèn)痛組之間術(shù)后1～2周的差異疼痛評分表明,CPB效果明顯優(yōu)于對照組(-0.87;95%CI:-1.47～-0.28;P=0.004)。類似的結(jié)果出現(xiàn)在4～8周后,但是3個月后,兩組的疼痛差異消失了。內(nèi)窺鏡超聲引導下CPB,疼痛感減少優(yōu)于對照組,術(shù)后1～2周(-4.26;95%CI:-5.53～-3.00;P<0.000 01)以及術(shù)后4周、8周和3個月(-4.28;95%CI:-5.63～-2.94;P<0.000 01)。此外Nagels等[41]顯示了胰腺癌患者在CPB后,明顯減少了阿片類藥物的使用,且生活質(zhì)量明顯提高。Seicean等[42]對32例不能手術(shù)、未行化療、需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛的體尾部胰腺癌患者痛進行前瞻性隊列研究,這些患者接受了EUS-CPN,在術(shù)前和術(shù)后2周進行疼痛評分和癌癥治療功能評價測量。結(jié)果顯示32例患者無并發(fā)癥。24例(75%)整體疼痛緩解,疼痛評分顯著改善,生活質(zhì)量明顯提高。Yan等[43]分析搜索了1966至2005年間世界上報道不可手術(shù)切除的胰腺癌患者使用標準規(guī)范化CPB治療后,采用直觀模擬標準尺觀察疼痛評分、麻醉劑量、不良反應(yīng)、患者生存質(zhì)量、生存時間等指標進行隨機對照,結(jié)果發(fā)現(xiàn),采用標準規(guī)范化的內(nèi)臟神經(jīng)阻滯術(shù)可以明顯緩解胰腺癌患者疼痛,減輕麻醉止痛藥劑量及便秘等不良反應(yīng),可作為止痛的輔助方法,但不能代替標準規(guī)范化疼痛治療。

然而,CPB的效果都不持久,疼痛往往在平均3個月后復發(fā),幾乎2/3伴有明顯術(shù)前疼痛的患者在死亡前有中度到重度的疼痛復發(fā)[44]。此外,這種方法并非沒有不良反應(yīng)。其中,短暫性腹瀉、體位性低血壓,疼痛加重和膿腫形成有被提及[45],這些癥狀并不嚴重,僅需對癥處理。神經(jīng)并發(fā)癥雖不常見,然而卻比較嚴重?？赡馨ㄏ轮母杏X或運動功能缺損,膀胱和/或腸道控制喪失,男性陽萎。這些并發(fā)癥機制可能為注射藥物擴散進入鞘內(nèi)或硬膜外腔,或累及胸腰椎神經(jīng)根,或損傷脊髓供血動脈。避免并發(fā)癥主要依靠精確定位和精細操作[46]。

CPB的有效性受其應(yīng)用的時刻和病變位置的影響。Lillemoe等[44]顯示患者胰腺癌癥患者在嚴重疼痛發(fā)生前接受CPB可以延遲或阻止疼痛的發(fā)展,而Catalano等[47]表明,胰腺癌患者病變位于胰腺體尾部與胰頭相比,CPB更有效。McGreevy等[48]的研究結(jié)果表明,CPB的有效性(定義為手術(shù)后減少50%的疼痛)是67%,而重復的CPB只在29%的患者中有效。

胸腔鏡內(nèi)臟神經(jīng)切斷術(shù)(thoracoscopic splanchnicectomy,TS) 在不能手術(shù)胰腺癌以及其他上腹部疼痛綜合征的疼痛管理中的可選擇方法是TS。其主要原理是去除負責疼痛脈沖從胰腺傳導至中樞神經(jīng)的內(nèi)臟神經(jīng)。內(nèi)臟神經(jīng)切斷術(shù)包括從T5到T10內(nèi)臟神經(jīng)根的切斷。TS在1993年被引入臨床[49],單側(cè)左TS[50]得到好的療效。如果右側(cè)復發(fā),可以再在右側(cè)進行;或者直接雙側(cè)進行[51]。有研究者認為肝、膽、胰等實質(zhì)臟器和結(jié)腸左曲以上的消化道疾病引起的頑固性上腹部劇痛,只要能夠耐受全麻及單肺通氣,均為手術(shù)適應(yīng)證[52]。全身過于衰竭、不能耐受手術(shù)的則為禁忌證。內(nèi)臟神經(jīng)切斷術(shù)的鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)約2個月,甚至3個月[53]。Smigielski等[54]研究中評估了內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)對胰腺癌患者疼痛和生活質(zhì)量的影響。相比對照組,患者術(shù)后7天和30天VAS評分明顯下降(2.33vs.4.57,P<0.000 1;1.78vs.5.96,P<0.001)。

一些研究比較了CPB和TS的有效性,Stefaniak等[38]調(diào)查了59例胰腺癌患者,35例進行了CPB和24例經(jīng)歷了單側(cè)TS,評估其疼痛的強度、生活質(zhì)量和阿片類藥物的攝入,得出結(jié)論,這兩個方法提供了類似的療效,但CPB的低侵襲性和對生活質(zhì)量的積極影響使其略勝一籌。在Johnson等[55]的研究中,比較阿片類鎮(zhèn)痛、CPB和胸腔鏡下內(nèi)臟大神經(jīng)切除術(shù)的鎮(zhèn)痛效果,3組沒有明顯的疼痛感知差異。但是,作者解釋是由于較晚使用侵入性治療方法大大降低其有效性。此結(jié)果連同Lillemoe等[46]的研究清楚地表明,侵襲性疼痛治療在胰腺癌中的早期使用不僅可以在鎮(zhèn)痛和生活質(zhì)量上獲益,也可延長生存期。

慢性胰腺炎的患者內(nèi)臟大神經(jīng)切斷術(shù)治療6個月后的鎮(zhèn)痛有效率為60%～80%,有一半以上的患者在術(shù)后經(jīng)歷了4年的疼痛緩解[56]。這些數(shù)據(jù)強烈支持內(nèi)臟大神經(jīng)切斷術(shù)在胰腺癌患者中的應(yīng)用,這些患者的1年生存率可達約15%～20%。

在內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)的并發(fā)癥和不良作用主要是肋間神經(jīng)痛,幾乎在1/4的病例中被提及,其他的并發(fā)癥發(fā)生率低于 2%,有肺不張、乳糜胸、體位性低血壓[54-57],因此,并發(fā)癥的發(fā)生率可以被認為是低的,并認為是安全且可行的[50]。

射頻消融射頻消融是在局部麻醉下,持續(xù)時間小于15 min,其中有90 s在80 ℃左右損毀內(nèi)臟神經(jīng),是一種治療由慢性胰腺炎、胰腺和肝臟腫瘤或腹部手術(shù)導致的疼痛的有效方法[58]。在既做了內(nèi)臟神經(jīng)阻滯術(shù)又做了射頻消融術(shù)的患者中,有40%術(shù)后6個月內(nèi)得到了很好的結(jié)果。在Papadopoulus等[59]的研究中,35例胰腺癌進行了射頻消融術(shù),結(jié)果表明能顯著降低胰腺癌的疼痛和阿片類藥物的用量,并且它可以在患者疾病的終末期階段提高其生活質(zhì)量。

高能聚焦超聲治療(highintensityfocusedultrasound,HIFU) HIFU利用超聲的組織穿透性和聚焦性,將低能量超聲波聚集于體內(nèi)的深部癌腫病灶,通過焦點區(qū)高能超聲波聚集于體內(nèi)的深部組織,其產(chǎn)生的卡特爾間高溫效應(yīng)和空化效應(yīng)殺死腫瘤細胞。熱療后可使癌細胞全部壞死,能夠明顯改善患者疼痛。Xie等[60]報道16例晚期胰腺癌患者采用HIFU治療后生活質(zhì)量、飲食、睡眠明顯改善,殺死癌細胞,減輕患者疼痛,且無明顯不良反應(yīng)。Xiong等[61]報道了89例胰腺癌患者采用HIFU治療后疼痛緩解率為80.6%,且有效安全,顯示了HIFU為胰腺癌患者減輕疼痛的有效治療模式。但該法也有局限性,如不能用于遠處轉(zhuǎn)移的患者。

鞘內(nèi)注射療法鞘內(nèi)注射治療可用在終末階段或難治性疼痛。植入式鞘內(nèi)注射藥物輸送系統(tǒng)可降低毒性作用和不良反應(yīng)及疼痛評分[62]。注射藥物包括嗎啡、芬太尼、局麻藥,巴氯芬和/或可樂定[63]。

化療和放療化療和放療對胰腺癌疼痛的治療有一定地位。Kristensen等[64]在文中得出結(jié)論,吉西他濱化療可導致疼痛明顯減輕[64]。他所研究的患者在化療后有20%～25%有一個預定義疼痛評分減少(與基線相比通常減少50%)。1997年,吉西他濱能夠被批準作為治療晚期胰腺癌的標準。不僅是基于小的生存獲益(不到2個月),也因為能更好地控制疼痛。23.8%的接受吉西他濱治療的晚期胰腺癌患者被列為疼痛治療陽性(疼痛強度降低或/和鎮(zhèn)痛藥使用減少),而接受5-FU治療的患者只有4.8%被認為是陽性。FOLFIRINOX方案在胰腺轉(zhuǎn)移癌也表現(xiàn)出更好的生活質(zhì)量改善和疼痛控制[65]。

放射治療是一種局部治療手段,用于治療胰腺癌,作為化療的輔助治療,同時也可以控制疼痛和治療轉(zhuǎn)移灶。放射治療能有效控制和減輕由大的腫瘤壓迫其他器官或結(jié)構(gòu)(如神經(jīng)或脊柱)所引起的疼痛。其療效經(jīng)常滯后,多在治療開始幾星期后。放射治療能使腫瘤縮小,有助于緩解疼痛。放射治療也可以有效的針對一些轉(zhuǎn)移性病變。Wang等[66]研究表明,63例中的44例(70%)接受調(diào)強適形放射治療患者的疼痛強度下降。類似的結(jié)果出現(xiàn)在另一篇文章中[67],其評價了用賽博刀進行立體定向放療治療的效果。在這項研究中,20例中的13例患者(65%)疼痛顯著減輕。術(shù)中放療定位準確,有保護周圍重要臟器的作用,術(shù)中一次大劑量直接照射癌組織,顯著減少腫瘤負荷,迅速緩解癌腫疼痛,不影響以后的放化療。在Chen等[68]的一項回顧性隊列研究中,247例沒有轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者接受了術(shù)中電子束放射治療,在之后的隨訪中,發(fā)現(xiàn)在其中117例術(shù)前就有疼痛的患者中,111例疼痛得到緩解,其中74例完全緩解,37例部分緩解。

一些研究表明,內(nèi)鏡超聲引導下植入125I粒子也能改善胰腺癌患者的疼痛。在Wang等[69]的一項前瞻性研究中,有23例不能手術(shù)的胰腺癌患者在內(nèi)鏡超聲引導下腹腔神經(jīng)節(jié)125I粒子植入,2周后,VAS評分和平均鎮(zhèn)痛藥物消耗量明顯小于術(shù)前值。

針灸療法針刺鎮(zhèn)痛已被廣泛用于治療癌癥疼痛[70]。2012年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述[71],共15個隨機對照試驗,結(jié)果表明針灸可有效的緩解疼痛,此方法并且優(yōu)于單獨藥物療法。Chen等[72]顯示針灸治療胰腺癌疼痛確有效果,針灸的作用可以解釋為內(nèi)臟皮膚、皮膚內(nèi)臟、皮膚肌肉和內(nèi)臟肌肉之間的反射[73]。例如夾脊穴,與交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)段性分散相關(guān),被選中為胰腺癌針灸鎮(zhèn)痛的穴位。

心理治療心理治療目的是提高患者的活動水平和減少不良疼痛行為及藥物的攝取,也為了提高對疼痛及其不利影響的控制,主要應(yīng)用放松技巧;通過操作和認知方法加強治療的維持受益,通過認知方法減輕負面情緒和修改無用的信念。

疼痛和心理因素之間的關(guān)系,在許多關(guān)于醫(yī)學科學的生物心理社會模式的研究中可體現(xiàn)。年齡、性別、情緒狀態(tài)、認知(對控制疼痛的期望和感知)等被確定為疼痛知覺中的關(guān)鍵因素,并與治療結(jié)果嚴密相關(guān)[74-75]。社會支持被認為與生活質(zhì)量和健康狀況有關(guān)。有研究表明,在社會上孤立的患者傾向于更高的疼痛感知[76]。許多研究揭示手術(shù)后社會支持與康復的關(guān)系,表明社會支持水平越高的患者得到更低的疼痛感覺和更好的治療結(jié)果[76-77]。

還有其他可用的輔助方法:音樂治療、反射療法、芳香療法。雖然這些都缺乏確鑿的科學證據(jù),許多患者似乎主觀上覺得受益于這些方法[78-79]。

討論目前,在胰腺癌的疼痛管理方面,缺乏明確的建議和指導方針,每位腫瘤學家根據(jù)自己的經(jīng)驗來治療胰腺癌疼痛。疼痛管理模式的選擇取決于疼痛的特點和病理生理學、疾病的分期與預后,患者的狀態(tài)、合并癥、既往病史和未來的治療選項。

胰腺癌疼痛涉及內(nèi)臟、軀體和神經(jīng)性成分,主要治療方法應(yīng)該是多模式鎮(zhèn)痛。藥物和/或具有不同機制的技術(shù)的結(jié)合,這樣可導致協(xié)同效應(yīng),使鎮(zhèn)痛作用加強同時減少阿片類藥物的使用,從而減少阿片類藥物相關(guān)的不良事件。一個標準化的基于可用證據(jù)的多模式鎮(zhèn)痛協(xié)議很難在胰腺癌患者中提出。有用的觀點包括在多學科病例討論后對神經(jīng)病理性疼痛的抗癲癇藥物的添加,經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素和推薦進行侵入性治療。轉(zhuǎn)移性疾病的患者疼痛是多點且廣泛的,受益于更多的全身性治療。然而,局部治療方法,如放射療法針對一些明確定義的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的疼痛可以起到控制的作用。侵入性治療如CPB和TS常常用于疾病的后期,這時疼痛感已經(jīng)增加,最強的阿片類藥物已經(jīng)到位。預后差的患者(存活期小于3個月),尤其是功能狀態(tài)差的患者將不會受益于侵入性治療方法,因為手術(shù)的風險大于生存時間的獲益。侵入性治療已被證明有較高療效,但是具體療效取決于治療的時機——越早使用效果越好。因此,這些方法的使用應(yīng)考慮在疾病早期階段,使它可以導致更好的和更長久的疼痛控制,以及減少鎮(zhèn)痛藥物治療的強度,從而改善患者的生活質(zhì)量。

合并癥或既往病史可以指導胰腺癌的疼痛治療,腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用需謹慎,因為會增加胃出血的風險,尤其是當聯(lián)合非甾體消炎藥時,應(yīng)考慮胃保護藥物?；颊呤褂脝岱纫痖L期便秘或麻痹性腸梗阻應(yīng)該同時使用緩瀉劑并密切觀察。胰腺癌患者更易引起血栓形成,通常要使用預防性的或治療性抗凝藥。如患者已在進行預防性抗凝治療而又要進行侵入性手術(shù),則應(yīng)停用抗凝藥。

在胰腺癌患者等待接受化療時,給予暫時的止痛藥是合乎邏輯的選擇。最后,疼痛管理模式的選擇可以受團隊的專業(yè)知識和能力的影響。內(nèi)鏡超聲下CPB需要專門的設(shè)備和專家,普及不易。CT或X線透視引導下的方法仍然是具有良好效果的技術(shù)?；颊咝枰共渴中g(shù)時,可同時行雙側(cè)TS,沒有額外的手術(shù)風險[51]。

結(jié)語由于超過半數(shù)的胰腺癌患者疼痛產(chǎn)生沒有任何詳細和結(jié)構(gòu)化的路徑圖,對于腫瘤學家和姑息治療醫(yī)師,制定胰腺疼痛管理指南似乎是一個實用的目標。團隊的專業(yè)知識和能力仍然是治療選擇的主要因素。主要治療方法應(yīng)該是一種多模式鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥物有很多不良反應(yīng),使用過多會導致患者的生活質(zhì)量下降,因此,除了藥物鎮(zhèn)痛治療外,必須特別注意侵入性治療方法的必要性,如CPS和TS,這些方法可以減少鎮(zhèn)痛藥物的使用和/或延長其有效性。但是,目前侵入性治療如CPB和TS常用于疾病的后期,而這時患者一般情況較前差,疼痛感已經(jīng)增加,預后差,可能不會受益于這些方法。因此,這些方法的使用應(yīng)考慮在疾病早期階段,使其可以更好、更長久的控制疼痛,以及減少鎮(zhèn)痛藥物治療的強度,從而改善患者的生活質(zhì)量。

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