口腔頜面部間隙感染的管理(一)
——經(jīng)驗(yàn)用藥策略

趙小珩　郭威孝　張浚?！⊥鯐跃辍￡懕蟆〔軓?qiáng)　李云鵬　牛強(qiáng)　林瑤　孔亮

口腔頜面部間隙感染是頜面部潛在筋膜間隙的感染，它是口腔頜面部的常見病。由于口腔頜面部的解剖特點(diǎn)，該疾病進(jìn)展迅速，嚴(yán)重威脅患者身體健康。當(dāng)細(xì)菌沿著組織間隙、血管等擴(kuò)散，可能會引起敗血癥、膿毒癥、海綿竇血栓性靜脈炎、腦膿腫、縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患者生命[1]。應(yīng)用抗生素抗感染是治療間隙感染的重要手段之一,在炎癥的早期合理有效選用抗生素，可有效控制炎癥，防止擴(kuò)散。依據(jù)致病菌培養(yǎng)及其藥物敏感性試驗(yàn)來指導(dǎo)用藥是理想的結(jié)果，但細(xì)菌培養(yǎng)耗時長、鑒定結(jié)果明顯滯后于治療進(jìn)程，檢測技術(shù)及精確性有限，這導(dǎo)致“經(jīng)驗(yàn)性用藥”仍是感染治療初期首選方法。為更恰當(dāng)?shù)剡x用抗生素，提高經(jīng)驗(yàn)用藥準(zhǔn)確性，本研究對2016-01～2016-12第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科收治的93例頜面部間隙感染病例進(jìn)行了回顧性分析。探討該疾病的致病菌分布和細(xì)菌培養(yǎng)、藥物敏感情況，期望能對間隙感染的抗生素臨床經(jīng)驗(yàn)用藥給予總結(jié)和指導(dǎo)。

1　資料與方法

1.1　一般資料

2016-01～2016-12第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科收治口腔頜面部間隙感染患者共計(jì)93 例。其中男性48 例，女性45 例。年齡分布10～73 歲[平均年齡(47.64±17.47) 歲]。所選患者均符合衛(wèi)生部制定的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2　方法

93 例患者術(shù)中所取的膿液標(biāo)本均嚴(yán)格按照無菌操作獲取、置于培養(yǎng)試管中、送醫(yī)院細(xì)菌培養(yǎng)室進(jìn)行培養(yǎng)，細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》相應(yīng)要求執(zhí)行。經(jīng)分離培養(yǎng)獲得單個菌落，采用細(xì)菌微量生化反應(yīng)管(賽默飛世爾科技有限公司，美國)進(jìn)行細(xì)菌鑒定；采用藥敏分析系統(tǒng)(賽默飛世爾科技有限公司，美國)對細(xì)菌進(jìn)行種屬鑒定；采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)測定，藥敏實(shí)驗(yàn)所用抗生素包括：頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢吡肟、青霉素、美羅培南、亞胺培南、復(fù)方新諾明、克林霉素、紅霉素。

分析所有患者住院期間醫(yī)囑信息、治療過程，觀察患者的治療方法及治療效果。然后采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析。

2　結(jié)　果

2.1　致病菌種類的分布

所有93 例患者術(shù)中所取膿液標(biāo)本均進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)鑒定。檢出細(xì)菌者共66 例，細(xì)菌檢出率為70.97%，檢出細(xì)菌71 株。革蘭氏陽性需氧菌(Gram-positive, G+/需)有45 株，占細(xì)菌總數(shù)的63.38%；革蘭氏陰性需氧菌(G-/需)有15 株，占細(xì)菌總數(shù)的21.13%；革蘭氏陽性厭氧菌(G+/厭)有6 株，占檢出細(xì)菌總數(shù)的8.45%(表 1)。

2.2　經(jīng)驗(yàn)選用抗生素的情況

我院收治間隙感染患者主要選用頭孢菌素類抗生素，選用抗生素所占比例如表 2。

2.3　細(xì)菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果及抗生素敏感率(SEN)

表 1　病原菌分布(%)

表 2　致病菌的抗生素敏感率(%)

結(jié)果顯示，細(xì)菌藥物敏感度極高(SEN≥95%)的抗生素有頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南；敏感度較高(90%≤SEN<95%)的有頭孢唑林、頭孢曲松； 敏感度較低(SEN<90%)的有青霉素、復(fù)方新諾明、克林霉素、紅霉素(表 3)。

3　口腔頜面部間隙感染的用藥策略

應(yīng)用抗生素是間隙感染治療的常規(guī)方法，通常于術(shù)中采集患者感染組織中的膿液，送檢驗(yàn)部門進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，但是細(xì)菌培養(yǎng)往往需要3～7 d方能得出結(jié)論，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于臨床用藥進(jìn)程，細(xì)菌培養(yǎng)、分離鑒定致病菌有一定的失敗率。因此，當(dāng)前及今后相當(dāng)長一段時間內(nèi)， 經(jīng)驗(yàn)用藥仍將是間隙感染治療中抗菌藥物使用的主要方式。

表 3　抗生素經(jīng)驗(yàn)用藥種類及所占比例

3.1　間隙感染的致病菌

頜面部間隙感染通常由多種致病菌引起，統(tǒng)計(jì)顯示由需氧菌與厭氧菌共同引起的混合性感染高達(dá)60%[1-2]。這些致病菌通常是口腔內(nèi)的正常菌群，正常情況下與宿主間保持著動態(tài)平衡，當(dāng)細(xì)菌的組成、數(shù)量等發(fā)生變化時，機(jī)體就出現(xiàn)感染。本研究中，我院收治的間隙感染致病菌以G+需氧菌為主，其中鏈球菌最多，葡萄球菌檢出較少。G-需氧菌也檢出了較多的菌株，近年G-在間隙感染中的致病作用愈加顯著，多有報道[3]。檢出厭氧菌的結(jié)果不多，厭氧菌的培養(yǎng)條件比較苛刻，導(dǎo)致檢出率遠(yuǎn)低于實(shí)際感染率[4]。

3.2　頭孢類抗生素的類型及適用條件

正確合理的選用抗生素對于間隙感染的治療具有重要意義。頭孢菌素因其抗菌譜廣、對人體毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素類低、對各類細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定的特點(diǎn)，是抗菌首選經(jīng)驗(yàn)用藥[5]。

根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，頭孢菌素目前分為四代，均表現(xiàn)出良好的抗菌活性。本研究膿液培養(yǎng)檢出細(xì)菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，我科臨床常用的頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢曲松等均表現(xiàn)出較高的藥物敏感率，其抗菌特點(diǎn)如表 4。

由表 4可知，對于G+的抗菌活性，頭孢唑林>頭孢呋辛>頭孢哌酮；對于G-的抗菌活性，頭孢哌酮>頭孢呋辛>頭孢唑林。因此，在間隙感染治療初期，在致病菌的檢測滯后于治療進(jìn)程、尚未確定致病菌種屬時，首先采用頭孢呋辛這一對革蘭氏陽性菌與陰性菌均有較強(qiáng)活性，抗菌譜廣泛的藥物，是較好的選擇。

頭孢呋辛的藥物半衰期為1.1～1.4 h， 在體內(nèi)廣泛分布于各組織、體液中， 24 h內(nèi)藥物絕大多數(shù)以原型從腎臟排出，不良反應(yīng)輕而短暫，是第二代頭孢菌素中抗菌作用較突出的品種，也是臨床初期應(yīng)用中比較理想的抗生素[6]。

表 4　抗菌藥物的類型及特點(diǎn)

頭孢哌酮最為顯著的優(yōu)點(diǎn)是對銅綠假單胞菌的活性優(yōu)于其他頭孢菌素，對G-菌的活性也優(yōu)于第一、二代頭孢菌素[7]，所以較為適用于第一、二代頭孢菌素治療效果較差，且根據(jù)患者臨床體征，傾向于確定為G-感染的患者，以及頭孢呋辛升階梯治療時采用。

頭孢曲松因其不良反應(yīng)較少見，具有良好的安全、低毒性，是用于兒童及孕婦患者的首選抗生素。

3.3　抗厭氧菌抗生素的選用

厭氧菌是間隙感染重要的致病菌[8]，頭孢菌素類抗生素對厭氧菌也有一定的作用，但并不能覆蓋所有的厭氧菌，需聯(lián)合應(yīng)用抗厭氧菌藥物[9]。硝基咪唑類抗生素具有強(qiáng)大的抗厭氧菌活性，是臨床首選的抗厭氧菌藥物。

甲硝唑、替硝唑、奧硝唑是常用于臨床的第一、二、三代硝基咪唑類藥物。三者之中，奧硝唑的抗感染優(yōu)勢更為明顯。奧硝唑藥效持續(xù)時間長，可減少患者服藥次數(shù)，方便使用；奧硝唑的抗厭氧菌最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均顯著小于甲硝唑和替硝唑，療效優(yōu)于甲硝唑和替硝唑；致突變和致畸作用低于甲硝唑與替硝唑；不良反應(yīng)輕微，局部用藥療效也好于甲硝唑和替硝唑[10]。

本研究中選用的抗厭氧菌藥物主要為奧硝唑，均與頭孢類抗生素聯(lián)合使用，效果良好，未見明顯不良反應(yīng)。這說明奧硝唑是比較理想的抗厭氧菌藥物[11]，比較適合一般情況下采用。

3.4　重癥間隙感染的抗菌藥選擇策略

對于涉及的頜面部間隙較多，病情較重，遷延不愈且患者常伴發(fā)有基礎(chǔ)疾病的重癥間隙感染患者，應(yīng)進(jìn)行術(shù)前篩查，以確定是否發(fā)生了多發(fā)性膿腫或全身感染[12]。降鈣素原(PCT)可作為對可疑重癥患者進(jìn)行膿毒癥早期診斷的指標(biāo)[12-14]。PCT的優(yōu)點(diǎn)在于不在局部炎癥和輕微感染中合成，只在全身細(xì)菌性感染或膿毒癥的充分炎性刺激下產(chǎn)生，是比CRP、IL-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等更好的早期診斷、治療監(jiān)控和預(yù)后評估工具。

重癥間隙感染必須盡早開始“起始充分治療”，有嚴(yán)重膿毒癥癥狀者，或有很高危險可能性者，抗生素起始治療不能延誤。一旦明確診斷膿毒癥/膿毒性休克(PCT≥2 ng/ml時，膿毒癥可能性超過90%； 10～100 ng/ml時可確定為重度膿毒癥、膿毒性休克)[14]，應(yīng)于1 h內(nèi)開始有效的抗生素靜脈滴注治療[12]。膿毒癥初始抗生素必須足夠廣譜，使用一種或幾種廣譜抗生素，盡量覆蓋所有可能的病原體(細(xì)菌、真菌)，抗生素選擇不當(dāng)則患者的存活幾率明顯降低。

為實(shí)現(xiàn)有效的廣譜覆蓋，必要時應(yīng)采用多藥聯(lián)用。例如多重耐藥病原菌，如假單胞菌屬等存在感染風(fēng)險的危重患者可額外添加抗G-菌抗生素，以確保至少一種藥物是有效的。存在MRSA感染的風(fēng)險時，可加入萬古霉素或其他抗MRSA菌的抗生素[12]。需要強(qiáng)調(diào)的是起始充分治療目的是覆蓋的病原譜足夠，但需要避免過度用藥，達(dá)到藥代謝動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)參數(shù)即可。

廣譜抗生素應(yīng)用48～72 h后須對治療進(jìn)行再評價，評價可依據(jù)患者當(dāng)時各項(xiàng)檢查結(jié)果，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)，降鈣素原(PCT)，內(nèi)毒素鱟試驗(yàn)，以及患者年齡、基本生命體征等因素綜合判定。一旦確定有明確病原學(xué)依據(jù)，如通過內(nèi)毒素鱟試驗(yàn)判斷致病菌為G-，應(yīng)將經(jīng)驗(yàn)性抗生素轉(zhuǎn)為窄譜抗生素，即降階梯治療。碳青霉烯類在重癥感染降階梯治療中有著重要地位，使用率最高。我科常用的碳青霉烯類抗生素為亞胺培南與美羅培南。亞胺培南的初始抗菌活性(即加入抗生素1 h后，初始細(xì)菌濃度下降的程度)明顯高于美羅培南[16]，即亞胺培南的最初殺菌速度明顯比美羅培南快，因此亞胺培南相比更為適合起始充分治療。鑒于頜面部間隙感染中厭氧菌致病菌比例較高，因此救治較為危重的患者時，考慮到硝基咪唑類強(qiáng)大的抗厭氧菌活性，也會選擇亞胺培南與奧硝唑聯(lián)用。

抗生素治療方案一般應(yīng)盡量短療程，避免長時間使用抗生素，以防止加重耐藥性。檢測降鈣素原的水平，可用于縮短膿毒血癥患者使用抗生素的療程[13]。經(jīng)手術(shù)成功去除感染灶的患者，經(jīng)過3～5 d的抗生素治療后用PCT進(jìn)行評估，如果PCT水平較初始值下降90%以上，建議停止抗生素治療[14]。

3.5　補(bǔ)充血漿蛋白可提升抗生素效能

頜面部間隙感染患者因開口受限、影響進(jìn)食，加之切開引流致體液流失，以及高熱的消耗，往往可導(dǎo)致低蛋白血癥。低蛋白血癥可造成患者抵抗力降低，不利于炎癥的控制和傷口的愈合，也會對β-內(nèi)酰胺類抗生素等時間依賴性抗菌藥物的療效產(chǎn)生顯著負(fù)面影響，致使游離藥物濃度增加，藥物半衰期縮短，更容易產(chǎn)生不良反應(yīng)[15]。因此，在重癥間隙感染患者用藥時，必須對重癥間隙感染患者是否存在低蛋白血癥盡早診斷，積極補(bǔ)充血漿白蛋白，以排除不良影響，提高抗菌治療效果。

3.6　間隙感染中抗生素使用建議

前已述及，口腔頜面部間隙感染中，需氧菌和厭氧菌引起的混合性感染可達(dá)60%以上[1]。因此上述臨床病例中頭孢菌素類和硝基咪唑類抗生素的二聯(lián)使用率較高，尤其對于致病菌未明的嚴(yán)重感染，單一抗菌藥物往往難以有效控制，依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合用藥，擴(kuò)大抗菌譜，待確診后再做調(diào)整，這已是臨床工作中的常規(guī)做法?？紤]到頜面部間隙感染所涉及菌群的特點(diǎn)，結(jié)合我科長期治療經(jīng)驗(yàn)，我們對間隙感染治療的抗生素使用建議見表 5。

表 5　間隙感染抗菌藥物的優(yōu)化選擇

綜上所述，根據(jù)我院頜面外科多年經(jīng)驗(yàn)，在頜面部間隙感染治療中，對于非重癥感染，“頭孢呋辛+奧硝唑”是較為理想的初期抗菌用藥，初期可根據(jù)感染來源和臨床表現(xiàn)推斷可能的病原菌，盡早開始抗菌素的經(jīng)驗(yàn)治療[8]。待感染得到有效控制后，根據(jù)微生物檢查以及藥敏結(jié)果選用更有針對性的窄譜抗生素。對于重癥感染患者，應(yīng)早期應(yīng)用“亞胺培南”或“亞胺培南+奧硝唑”覆蓋盡可能所有的致病菌，對于其他耐藥或不典型病原體感染風(fēng)險的患者，應(yīng)加入特定病原體的抗生素進(jìn)行廣覆蓋，待有明確病原學(xué)依據(jù)，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，可結(jié)合階段性治療結(jié)果降階梯用藥。

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