姜黃素抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

常 娜， 王巧俠， 王小平， 趙 倩

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué) 分子病理學(xué)研究室， 咸陽 712046; 2. 西安中心醫(yī)院感染科， 西安 710000)

癌癥是一類常見病、多發(fā)病，2014年世界衛(wèi)生組織稱，癌癥是造成人類死亡的主要原因，每年世界上約有820萬人死于惡性腫瘤，而這其中約一半來自中國。大多癌癥都以手術(shù)治療為主，然而某些癌癥后期復(fù)發(fā)率依然很高[1]；化療、放療等作為輔助治療手段給人體帶來太大的副作用。天然藥物具有多靶點(diǎn)、多成分的特點(diǎn)，使得植物源化合物逐漸成為臨床抗腫瘤研究熱點(diǎn)。1985年Kuttan等[2]首次提出姜黃素可以治療腫瘤，隨后大量的研究[3-5]證明姜黃素有抗感染、抗炎、抗氧化、抑制腫瘤生長等作用，因其具有抗癌譜廣、高效、低毒等特點(diǎn)，已經(jīng)被稱為第3代抗癌藥物[3]，其對腫瘤的主要作用及機(jī)制如下。

1抑制生長與增殖

1.1 通過阻滯周期抑制增殖

細(xì)胞生命活動的基本過程是一個(gè)完整的細(xì)胞周期，一般按照G1-S-G2-M的順序發(fā)展，當(dāng)某些因素?fù)p害細(xì)胞DNA完整性時(shí)，細(xì)胞不能順利通過G1/S和G2/M檢測點(diǎn)，所以需要將受損基因修復(fù)才可以繼續(xù)發(fā)育或及時(shí)啟動凋亡系統(tǒng)，發(fā)揮免疫自穩(wěn)功能[6]。通常周期蛋白依賴性激酶(CDK)和周期蛋白(cyclin)[7]參與細(xì)胞周期的進(jìn)程，因此通過調(diào)節(jié)CDK和cyclin可以阻滯周期,比如：王文廉等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以使肝癌SNU475細(xì)胞AKt表達(dá)水平下降，促進(jìn)p21WAF1/CIP, CDK的活性受到抑制，最終抑制其增殖；姜黃素通過下調(diào)cyclin、CDK2[9-10]分別使頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肺癌細(xì)胞周期阻滯于G1/S期和G2/M期；姜黃素也可以通過下調(diào)cyclin D1、上調(diào)cyclin B1使胃癌細(xì)胞周期阻滯在G2/S期[11]。

1.2 通過調(diào)控信號通路抑制增殖

姜黃素也能通過調(diào)控某些信號通路的活性抑制腫瘤的發(fā)展[12],比如ATK/Fox M1信號通路。AKT是該通路的重要分子，AKt[13]能使多種蛋白磷酸化，是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活的關(guān)鍵蛋白激酶;Fox M1作為Forrkhead轉(zhuǎn)錄因子的一員也參與細(xì)胞存活[14]，因此Fox通路和ATK通路能調(diào)控癌細(xì)胞的生長[15]。賀東黎[16]證實(shí)姜黃素通過下調(diào)Fox M1和p-AKT蛋白，抑制p-ATK/Fox M1信號通路阻礙胃癌細(xì)胞的增殖。

2 誘導(dǎo)凋亡

凋亡可以保護(hù)機(jī)體，預(yù)防炎癥擴(kuò)散從而阻止病變向惡性方向發(fā)展，因此凋亡是抗癌的關(guān)鍵。

2.1 半胱天冬酶(Caspase)

Caspase是參與細(xì)胞的生長與凋亡的[17-18]，通過調(diào)節(jié)Caspase可以促進(jìn)凋亡。有研究[19]表明姜黃素通過上調(diào)caspase-3 和下調(diào)磷酸化的AKt使 Ewing′s 肉瘤細(xì)胞的SK-NEP-1周期阻滯,進(jìn)而促進(jìn)該細(xì)胞凋亡;姜黃素通過上調(diào)caspase-3、caspase-9，可以誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[20];姜黃素通過上調(diào) caspase-3 和下調(diào)NF-κB的表達(dá)來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡[21]。

2.2 銜接蛋白(Bcl-2)

Bcl-2家族由抗凋亡蛋白(如Bcl-2)和促凋亡蛋白(如Bax)組成,有研究[22-24]表明姜黃素或許通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2/Bax的值而促進(jìn)凋亡,比如：姜黃素抑制Bcl-2蛋白而使卵巢癌細(xì)胞凋亡[25];姜黃素增加Bax、減少Bcl-2蛋白含量使人肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[26]。

2.3 抑癌基因p53

p53是正常存在于細(xì)胞核內(nèi)的蛋白，是一種抗癌基因，可以作為“分子警察”在細(xì)胞周期中發(fā)揮作用[27]，負(fù)責(zé)檢查DNA是否損傷,如果細(xì)胞DNA受損傷，p53蛋白會進(jìn)行細(xì)胞修復(fù)，若無法修復(fù)，p53會啟動細(xì)胞凋亡功能，阻礙細(xì)胞的生長增殖。江燕妮等[28]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能激活p53蛋白，上調(diào) P21蛋白而抑制腎癌786-O細(xì)胞生長、阻滯該細(xì)胞周期并促進(jìn)其凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用；姜黃素可以激活p53蛋白、下游蛋白P21、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白p16以及下游視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白來抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[29]。

3 抑制侵襲和轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移通常是癌細(xì)胞從原發(fā)部位脫離、浸潤到周邊的正常組織，形成繼發(fā)瘤，尤其轉(zhuǎn)移在臨床上為絕大多數(shù)腫瘤的致死因素[27]，因此抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是抗癌的關(guān)鍵。與此相關(guān)的機(jī)制主要有如下幾種。

3.1 抑制MMP

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可以抑制癌細(xì)胞生殖并阻止其侵襲，有研究指出抑制MMP-2/MMP-9可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[30]，而MMP活性通常與基因轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)，比如齊瑞芳等[31]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過抑制MMP2及 mRNA的表達(dá)可以阻止前列腺癌 PC3 細(xì)胞的遷移[32]；還有研究[33]證實(shí)姜黃素通過下調(diào)MTl-MMP、MMP-2和抑制NF-κB表達(dá)阻止宮頸癌細(xì)胞的侵襲遷移。

3.2 抑制NF-κB

核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)能調(diào)控許多基因的表達(dá)，包括MMP-2/MMP-9[32]，有很多研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控NF-κB的活性可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。比如：姜黃素通過阻礙NF-κB的活化，下調(diào)MMP-2、MMP-9，由此阻止子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲和增殖[34]；Su等[35]發(fā)現(xiàn)姜黃素能有效抑制NF-κB /p65信號通路及環(huán)氧合酶 COX-2 的表達(dá),同時(shí)下調(diào)MMP2,達(dá)到阻礙結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲的目的。

3.3 抑制血管生成

血管的生成可以給癌細(xì)胞提供新的營養(yǎng)，是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[36],而與血管生成最相關(guān)的就是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)[37]，而VEGF/VEGFR通路是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的重要分子信號[38]。研究發(fā)現(xiàn)[39]姜黃素能夠通過抑制VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移；還有研究[40]證實(shí)姜黃素可以通過抑制c-Met/AKT/m TOR/S6 信號通路活化進(jìn)而抑制 VEGF蛋白表達(dá)最終能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移。

4 增強(qiáng)化療敏感性

化療一般多用于中晚期癌癥的治療，但其最大的阻礙就是多藥耐藥(MDR)，與MDR 發(fā)生的機(jī)制有關(guān)的有以下兩種。

4.1 NF-κB

NF-κB位于PI3K/Akt通路下游，一些化療藥物如順鉑等激活NF-κB時(shí)，會使該通路上的相關(guān)Akt蛋白磷酸化，從而影響細(xì)胞存活[41]。姜黃素可能通過PI3K/Akt通路，使胸苷酸合成酶上游的NF-κB抑制來提高乳腺癌細(xì)胞對5 -氟尿嘧啶的化療敏感性[42];姜黃素也可以通過抑制NF-κB通路，抑制MDR1和COX-2的表達(dá),從而可加強(qiáng)大腸癌細(xì)胞對阿霉素的敏感性[43]。

4.2 結(jié)構(gòu)特異性核酸酶(FEN1)

FEN1在 DNA 的表達(dá)、修復(fù)中起著關(guān)鍵作用[44]，如果FEN1表達(dá)的基因異常，就會使FEN1的含量在機(jī)體內(nèi)不正常變化，相關(guān)的基因組就會呈不穩(wěn)定變化，最后容易發(fā)展為腫瘤[45]，因此通過抑制FEN1的表達(dá)或許能達(dá)到抗癌的目的。有研究[46-47]發(fā)現(xiàn)經(jīng)NRF2通路可以下調(diào)FEN1從而阻礙乳腺癌細(xì)胞的增殖同時(shí)還能增強(qiáng)其對順鉑的敏感性。

5 討論

尋找一種低毒高效的藥物來抗癌一直是醫(yī)者們的研究方向，姜黃素由于來源容易、低毒高效且抗腫瘤范圍廣等優(yōu)點(diǎn)在預(yù)防癌癥和抗癌中有巨大的潛力，多項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明姜黃素可以通過不同機(jī)制治療腫瘤。但筆者瀏覽大量的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：1)體外實(shí)驗(yàn)多，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)少；2)誘導(dǎo)凋亡和抑制增殖的研究多，其他機(jī)制的研究少。事實(shí)上這些抗癌機(jī)制是相互影響的，并不是獨(dú)自發(fā)揮作用的。所以今后研究者們應(yīng)該多做體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，全面深入地研究姜黃素各個(gè)方面的抗癌機(jī)制，為姜黃素在抗癌治療中提供參考。

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