生物醫(yī)用材料及其產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀*

魏利娜，甄珍，奚廷斐

(1.中國食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械檢定所，北京 102629； (2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100087； (3.北京大學(xué)深圳研究院深圳市人體組織再生與修復(fù)重點實驗室，深圳 518057)

1 引 言

有關(guān)生物醫(yī)用材料最早的記載是3000多年前古埃及人用棉花纖維、馬鬃縫合傷口，2000年前古羅馬人、中國人用黃金修補牙齒，中世紀的歐洲人還曾將腸線用作縫合線[1]，而現(xiàn)代意義上的生物醫(yī)用材料學(xué)僅起源于上世紀40年代中期。至今不到100年間，隨著醫(yī)學(xué)水平的提高以及人類生活質(zhì)量的改善，生物醫(yī)用材料學(xué)也從最早的生物惰性材料，發(fā)展到生物活性材料，再到如今的生物可降解材料。伴隨著生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展和重大突破，生物醫(yī)用材料已經(jīng)成為了各國科學(xué)家競相進行研究和開發(fā)的熱點。

2 生物醫(yī)用材料

2.1 概述

人們一直試圖對快速發(fā)展的生物醫(yī)用材料下定義，然而說法不一、解釋各異。目前比較公認的定義是：生物醫(yī)用材料又稱生物材料，是用于診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織和器官或增進其功能的一類新材料，可以是天然的，也可以是合成的，或是它們的復(fù)合[2]。這里需要指出的是，生物醫(yī)用材料是保障人類健康的必需品，但不是藥物，其作用不必通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝手段實現(xiàn)，為藥物所不能替代，卻可與之結(jié)合，促進其功能的實現(xiàn)。生物醫(yī)用材料作為研究醫(yī)療器械和人工器官的基礎(chǔ)，按國際慣例其管理劃屬醫(yī)療器械范疇，所占醫(yī)療器械市場份額大于40%。

生物醫(yī)用材料可按不同方法分成不同種類，生物惰性材料、生物活性、生物可降解材料不僅是生物醫(yī)用材料發(fā)展經(jīng)歷的不同階段，也是一種分類方法。還可以按材料的組成和性質(zhì)將其分成：醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用無機非金屬材料、醫(yī)用高分子材料、生物衍生材料以及醫(yī)用復(fù)合材料。另外，根據(jù)生物醫(yī)用材料應(yīng)用的不同，可將其分為：骨科植入材料、心血管材料、牙科材料、血液凈化材料、生物再生材料、醫(yī)用導(dǎo)管和醫(yī)用耗材等。

2.2 生物醫(yī)用材料學(xué)科發(fā)展

上世紀60年代開始，人們首先根據(jù)生物相容性對傳統(tǒng)工業(yè)化材料進行研究篩選，開發(fā)了第一代生物醫(yī)用材料，并將其應(yīng)用于臨床，以骨釘、骨板、人工關(guān)節(jié)、人工血管、人工晶體和人工腎等為代表。第一代生物醫(yī)用材料具有一個共性：生物惰性，即在生物體內(nèi)能保持穩(wěn)定，幾乎不發(fā)生化學(xué)和降解反應(yīng)，通常只是在植入體表面形成一層包被性纖維膜，與組織間的結(jié)合主要是靠組織長入其粗糙不平的表面或孔中，從而形成一種物理嵌合。部分氧化物陶瓷、醫(yī)用碳素材料、及大多數(shù)醫(yī)用金屬和高分子材料都是生物惰性材料。第一代生物醫(yī)用材料制備的各種醫(yī)療器械至今仍在臨床大量使用[3]。

上世紀80年代中期，生物活性玻璃、生物陶瓷、玻璃-陶瓷及其復(fù)合物等多種生物活性材料開始應(yīng)用于整形外科和牙科。因這些生物活性材料本身無毒，又具有高度的生物相容性，且在體內(nèi)可與組織發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，被稱為第二代生物醫(yī)用材料。除具有生物活性外，第二代生物醫(yī)用材料的另一優(yōu)勢在于材料在體內(nèi)具有可控的降解性，即隨著機體組織的逐漸生長，植入的材料不斷被降解，并最終完全被新生組織替代，在植入部位和宿主組織間不再有明顯的界面區(qū)分。第二代生物醫(yī)用材料以生物活性玻璃、羥基磷灰石和可吸收縫線為代表。

盡管第一代和第二代生物醫(yī)用材料在臨床的成功應(yīng)用對患者意義重大，很大程度上改善了生活質(zhì)量，然而任何用于修復(fù)和恢復(fù)機體的生物醫(yī)用材料只能作為暫時性的替代品，植入失敗后需要重新接受修復(fù)手術(shù)。于是上世紀90年代后期，人們把重心轉(zhuǎn)移到基于生物學(xué)方法進行組織修復(fù)和再生上來，開始第三代生物醫(yī)用材料的研究。

第三代生物醫(yī)用材料將生物活性材料與可降解材料這兩個獨立的概念結(jié)合起來，在可降解材料上進行分子修飾，與細胞整合素結(jié)合，誘導(dǎo)細胞增殖、分化，以及細胞外基質(zhì)的合成與組裝，從而啟動機體的再生系統(tǒng)，屬于再生醫(yī)學(xué)范疇?；诩毎?、分子水平的第三代生物醫(yī)用材料將在產(chǎn)生最小損傷的前提下，為原位組織再生和修復(fù)提供科學(xué)基礎(chǔ)。第三代生物醫(yī)用材料以組織工程支架材料、原位組織再生材料、可降解復(fù)合細胞和/或生長因子材料等為代表[2]。

盡管前沿研究正在取得重大進展，但是由于技術(shù)及其他原因，傳統(tǒng)材料至少仍將是未來20～30年內(nèi)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用的重要材料。傳統(tǒng)生物醫(yī)用材料生物學(xué)性能的改進和提高，亦是當代生物醫(yī)用材料發(fā)展的另一個重點。生物醫(yī)用材料植入體內(nèi)與機體的反應(yīng)首先發(fā)生于植入材料的表面/界面，即材料表面/界面對體內(nèi)蛋白/細胞的吸附/黏附。傳統(tǒng)材料的主要問題是對蛋白/細胞的隨機吸附/黏附，包括蛻變蛋白的吸附，從而導(dǎo)致炎癥、異體反應(yīng)、植入失效。控制材料表面/界面對蛋白的吸附、進而細胞行為，是控制和引導(dǎo)其生物學(xué)反應(yīng)、避免異體反應(yīng)的關(guān)鍵。因此，深入研究生物醫(yī)用材料的表面/界面，發(fā)展表面改性技術(shù)及表面改性植入器械，是現(xiàn)階段改進和提高傳統(tǒng)材料的主要途徑，也是發(fā)展新一代生物醫(yī)用材料的基礎(chǔ)。

可以預(yù)料，在未來20～30年內(nèi)，生物醫(yī)用材料和植入器械科學(xué)和產(chǎn)業(yè)將發(fā)生革命性變化：一個為再生醫(yī)學(xué)提供可誘導(dǎo)組織或器官再生或重建的生物醫(yī)用材料和植入器械新產(chǎn)業(yè)將成為生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的主體；表面改性的常規(guī)材料和植入器械作為其重要的補充。保守估計，2030年左右兩者可能促使世界高技術(shù)生物醫(yī)用材料市場增長至8,000余億美元。

3 生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

3.1 全球生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，生活水平的提高，以及人口老齡化、新技術(shù)的注入，生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)正在成長為世界經(jīng)濟的支柱性產(chǎn)業(yè)。據(jù)麥姆斯咨詢報道，2016年，全球生物醫(yī)用材料市場規(guī)模為709億美元，預(yù)計2021年將達到1491.7億美元，2016～2021年的復(fù)合年增長率為16%。其中，骨科植入材料占據(jù)了全球生物醫(yī)用材料市場的頭把交椅，市場占有率為37.5%。心血管材料占據(jù)生物醫(yī)用材料市場的36.1%，僅次于骨科材料，這是由于心血管疾病是全球的頭號死因，全世界每年死于心血管疾病的人數(shù)高達1 500萬人，占全球死亡總數(shù)的20%～30%。牙科材料既包括用于牙齒修復(fù)、正畸的材料，也包括近些年發(fā)展比較迅速的牙種植體材料。血液凈化材料主要是通過體外循環(huán)吸收血液中的毒物、病毒等，以治療尿毒癥、膿血癥、紅斑狼瘡及深度重度病人等，其治療作用其他方法難以替代。生物再生材料是指采用組織工程學(xué)技術(shù)，用于治療、修復(fù)和替換人體組織、器官或增進其功能的新型高技術(shù)材料，屬于再生醫(yī)學(xué)范疇，是材料、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科結(jié)合的產(chǎn)物。醫(yī)用導(dǎo)管是醫(yī)療行業(yè)使用較多的產(chǎn)品之一，在醫(yī)用耗材中占34%的份額。到2020年，全球醫(yī)用導(dǎo)管的市場規(guī)模將可能超過400多億美元。醫(yī)用耗材是一個非常寬泛的概念，除了以上介紹的材料外，還包括敷料、止血材料、醫(yī)用粘合劑、注射器械、縫合線、防粘連材料、防護材料等。

生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的一大特點是學(xué)科交叉多、知識密集。其發(fā)展需要上、下游知識、技術(shù)和相關(guān)環(huán)境的支撐，多數(shù)聚集在經(jīng)濟、技術(shù)、人才較集中或臨床資源較豐富的地區(qū)。如美國集聚于技術(shù)資源豐富的硅谷、128號公路科技園、北卡羅來納研究三角園，以及臨床資源豐富的明尼阿波利斯及克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心等；德國聚集于巴州艾爾格蘭、圖林根州等地區(qū)；日本聚集于筑波、神奈川、九州科技園等。因此，產(chǎn)業(yè)高度集中(壟斷)，產(chǎn)品多樣或多角化是生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)發(fā)展的又一特點和趨勢。

行業(yè)集中度或壟斷度不斷提高也是生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要特點和趨勢。2014年世界醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)由約30 000個醫(yī)療器械公司構(gòu)成，其中90%以上為中小企業(yè)。發(fā)達國家的中小企業(yè)主要從事新產(chǎn)品、新技術(shù)研發(fā)，通過向大公司轉(zhuǎn)讓技術(shù)或被大公司兼并維持生存。大規(guī)模產(chǎn)品生產(chǎn)及市場運作基本上由大公司進行。不同于我國醫(yī)療器械企業(yè)“多、小、散”，發(fā)達國家的醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)已形成“寡頭”統(tǒng)治的局面，全球市場也呈現(xiàn)類似的格局。2014年，排名前50位的跨國大公司占有全球醫(yī)療器械市場的85%，其中排名前25位的公司占有75%；例如DePuy，Zimmer，Stryker，Biomet，Medtronic，SynthesMathys和Smith&Nephew約占有全球骨科材料和器械市場的75%。為提高市場競爭力，保持優(yōu)勢，世界醫(yī)療器械行業(yè)的兼并和整合一直在進行。

從區(qū)域來看，全球生物醫(yī)用材料市場分為四個主要地區(qū)：北美、歐洲、亞太地區(qū)和世界其它地區(qū)。2016年北美占據(jù)全球生物醫(yī)用材料市場的最大份額。但是，預(yù)計亞太地區(qū)在未來幾年將以最高的復(fù)合年增長率成長。該地區(qū)的高增長可歸因于人口老年化的增長，以及印度和中國心血管和骨科疾病發(fā)病率的增加。下面介紹我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀。

3.2 我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

我國生物醫(yī)用材料研制和生產(chǎn)迅速發(fā)展，初具規(guī)模，現(xiàn)已經(jīng)成為一個新興產(chǎn)業(yè)，總產(chǎn)值增長率遠高于國民經(jīng)濟平均發(fā)展速度。整體而言，我國現(xiàn)代生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)主要特點有以下幾方面[4]。

(1)產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展：據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2010年我國生物醫(yī)用材料市場規(guī)模約670億元，發(fā)展到2016年增長至1,730億元左右，增長了158.21%；近幾年增速呈加快趨勢，目前年增長已達20%左右，高于全球生物醫(yī)用材料市場增長率。我國2017年醫(yī)療器械市場延續(xù)了近幾年的高增長趨勢，預(yù)計2019年市場規(guī)模將達到6,000億元左右。這是由于近年來，我國居民收入水平、衛(wèi)生費用支出持續(xù)穩(wěn)定上升。居民對醫(yī)療消費能力和消費意愿的上升，無形中推動了生物醫(yī)用材料的發(fā)展。另一方面，我國人口老齡化加速，將長期利好生物醫(yī)用材料的發(fā)展。這是因為老年人易發(fā)肌體組織和器官病變，單純依靠傳統(tǒng)的治療模式難以解決組織和器官缺損修復(fù)等諸多根本問題。而新型生物醫(yī)用材料，具備組織相容性、力學(xué)順應(yīng)性和組織誘導(dǎo)性好以及無免疫排斥反應(yīng)等優(yōu)點，可有效減輕病人疼痛，改善患者術(shù)后生活品質(zhì)。

(2)國際市場地位不斷提高：2013年我國醫(yī)療器械進出口總額從2006年的105.52億美元增長到341.4億美元，其中進口額從36.81億美元增長至149億美元，出口額從68.71億美元增長至193.4億美元。不過，我國出口產(chǎn)品以低值耗材為主，約占全球醫(yī)用耗材市場份額的50%。

(3)科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)技術(shù)層次快速提升：作為生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的“中國生物材料科學(xué)與工程”極為成功地登上了世界舞臺，顯著標志是四年一次的世界生物材料大會第九次大會于2012年6月在我國成都舉行，四川大學(xué)的張興棟院士在2016年被選為國際生物材料學(xué)會聯(lián)合會主席。近十年來我國已初步形成以國家工程(技術(shù))研究中心、企業(yè)創(chuàng)新中心、省部級工程中心和重點實驗室為核心的、包括200余個單位的生物醫(yī)用材料科技創(chuàng)新體系；研發(fā)工作已從分散、重復(fù)逐步集中于學(xué)科和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向和前沿，從跟蹤、仿制開始進入原始創(chuàng)新。與此相應(yīng)，一批國際生物醫(yī)用材料前沿產(chǎn)品，如組織誘導(dǎo)性骨和軟骨、組織工程制品、全降解支架、植入性生物芯片、腦刺激電極、生物人工肝等幾乎與國際研發(fā)同步或領(lǐng)先作出了樣品，為進一步實施產(chǎn)業(yè)化、發(fā)展新的產(chǎn)業(yè)奠定了基礎(chǔ)。一些原為進口品壟斷市場的中高端產(chǎn)品近年來逐步實現(xiàn)了國產(chǎn)替代。

(4)管理日趨規(guī)范和完善：生物醫(yī)用材料的使用直接關(guān)系到人的生命安全，生物安全性和可靠性，是其臨床應(yīng)用關(guān)注的首要問題。我國政府十分重視醫(yī)療器械和生物醫(yī)用材料產(chǎn)品的質(zhì)量，國務(wù)院已于2014年頒布了新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，國家食品藥品監(jiān)督局制定了一系列規(guī)章和規(guī)范性文件，努力完善產(chǎn)品標準，市場準入及上市后監(jiān)督管理規(guī)范，并盡量使之與國際接軌，促進行業(yè)的國際化和實現(xiàn)醫(yī)療器械國際貿(mào)易的真正平等。

為完善生物醫(yī)用材料產(chǎn)品標準確保產(chǎn)品質(zhì)量，國家已相繼建立了13個與生物醫(yī)用材料相關(guān)的技術(shù)標準化委員會，負責(zé)標準的制訂和修訂。我國早在20世紀80年代就是國際標準化組織(ISO)成員，享有直接參與對口國際標準草案投票的權(quán)力，國際標準取標率已近80%，促進了醫(yī)療器械產(chǎn)品標準的國際化。

醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)是行政管理的技術(shù)支撐。目前經(jīng)國家藥監(jiān)局認可的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)已達到56家，基本滿足了我國醫(yī)療器械檢測和監(jiān)督管理的需要。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和可靠性，從2008年起，國家食品藥品監(jiān)督管理局對生物醫(yī)學(xué)材料和植入器械的第三類醫(yī)療器械強制要求建立和執(zhí)行GMP質(zhì)量管理體系，使產(chǎn)品標準和生產(chǎn)的質(zhì)量管理符合國際規(guī)范，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全有效。

通過一系列措施的頒布和執(zhí)行，我國生物醫(yī)用材料的監(jiān)督管理日趨完善，并正在加速與國際接軌。

當然，我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)還存在一些問題，主要表現(xiàn)在：(1)產(chǎn)業(yè)規(guī)模小、技術(shù)裝備落后、規(guī)模化生產(chǎn)企業(yè)尚未形成、缺乏市場競爭力；(2)科技成果轉(zhuǎn)化能力低，產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力不強，產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)落后，技術(shù)高端產(chǎn)品70%以上依靠進口；(3)完整的產(chǎn)業(yè)鏈尚未形成；(4)缺乏產(chǎn)業(yè)化接軌機制，風(fēng)險投資出口狹窄，融資渠道不暢通，缺乏成果產(chǎn)業(yè)化及企業(yè)技術(shù)改造資金等。

影響中國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展的三大主要因素依然為政策、市場和新技術(shù)。為了加快生物醫(yī)用材料的發(fā)展，國家出臺了一系列鼓勵和促進政策?！秶摇笆濉笨茖W(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》提出將生物醫(yī)用材料技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品列為重點發(fā)展領(lǐng)域，并提出在“十三五”期間重點突破生物醫(yī)用材料及器械的優(yōu)化設(shè)計和評測等關(guān)鍵技術(shù)?！丁笆濉鄙锛夹g(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》提出，提升生物技術(shù)原創(chuàng)性水平、打造生物技術(shù)創(chuàng)新平臺、強化生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，到2020年，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)在GDP中的比重超過4%，實現(xiàn)生物技術(shù)領(lǐng)域整體“并跑”、部分“領(lǐng)跑”?！丁笆濉鄙锂a(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》則明確提出，加速新材料技術(shù)應(yīng)用，針對心臟科、骨科、眼科、耳鼻喉科等臨床治療需求，繼續(xù)加快植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、可降解血管支架、人工瓣膜、骨及周圍神經(jīng)等修復(fù)材料、人工關(guān)節(jié)、人工角膜、人工晶體、人工耳蝸等植(介)入醫(yī)療器械新產(chǎn)品的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化。針對器官修復(fù)等新技術(shù)的發(fā)展需要，推動生物技術(shù)與材料技術(shù)的融合，加速仿生醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和組織工程技術(shù)的發(fā)展，推進增材制造(3D打印)技術(shù)在植(介)入新產(chǎn)品中應(yīng)用。

我國2018年醫(yī)療器械市場的競爭將進一步激化。人工智能、3D打印、醫(yī)療機器人、石墨烯，納米等新材料技術(shù)的發(fā)展，也將為醫(yī)療市場帶來顛覆性革命。

4 生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢

生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展與相關(guān)領(lǐng)域先進技術(shù)的支持、強大的經(jīng)濟實力以及臨床應(yīng)用的要求密不可分。生物醫(yī)用材料產(chǎn)品和相關(guān)技術(shù)具有更新?lián)Q代速度快、科技含量高的特點，不斷的技術(shù)創(chuàng)新和升級是其生存和未來發(fā)展的基礎(chǔ)，只有擁有了先進的技術(shù)才能確保其產(chǎn)品的先進性和市場的壟斷地位。現(xiàn)有的生物醫(yī)用材料應(yīng)用已取得了一定的成績，但是面對臨床應(yīng)用表現(xiàn)出來的生物相容性差、使用壽命短及長時間功能缺失等問題仍無法解決，更是無法滿足當代臨床醫(yī)學(xué)對組織及器官修復(fù)、個性化和微創(chuàng)傷治療的需求。賦予材料全新的生物結(jié)構(gòu)與功能活性，使其具有良好的生物相容性、生物安全性及復(fù)合多功能性，已成為生物醫(yī)用材料發(fā)展重要的方向。

當代生物醫(yī)用材料重點發(fā)展的產(chǎn)品和核心技術(shù)包括：(1)組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料，以及賦予材料誘導(dǎo)組織再生的設(shè)計和工程化制備技術(shù)；(2)組織工程化產(chǎn)品；(3)材料表面改性以及表面改性植入器械的設(shè)計和制備的工程化技術(shù)；(4)用于微創(chuàng)或無創(chuàng)治療的介/植入治療器械和輔助器械；(5)生物衍生材料和生物人工器官；(6)納米生物醫(yī)用材料、植入器械和軟納米技術(shù)，包括納米涂層等；(7)與信息和電子學(xué)技術(shù)相結(jié)合的有源植入或部分植入器械；(8)通用基礎(chǔ)生物醫(yī)用材料的原材料的開發(fā)和質(zhì)量控制技術(shù)；(9)計算機輔助仿生設(shè)計及3D打印的生物制造及設(shè)備；(10)除上述產(chǎn)品外，生物醫(yī)用材料和植入器械的滅菌、消毒、封裝和儲存技術(shù)，可生物降解和吸收的醫(yī)用材料技術(shù)等亦是正在發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)。