垂體泌乳素瘤藥物療效的影像學(xué)研究進(jìn)展

陳思璇 綜述 張志強(qiáng)， 盧光明 審校

垂體泌乳素瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占垂體腺瘤的40%，女性患者主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、泌乳、不育等；男性患者主要表現(xiàn)為性功能障礙；泌乳素瘤體積增大(直徑大于1cm)可侵犯鄰近組織結(jié)構(gòu)，向上生長(zhǎng)可壓迫視交叉，影響視野、視力，向兩側(cè)生長(zhǎng)可侵犯海綿竇。MRI是臨床診斷垂體瘤最重要的方法之一，在垂體瘤的確診與排除、病情監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮不可替代的作用[1]。臨床治療垂體泌乳素瘤首選以多巴胺受體(dopamine receptor,DAR)激動(dòng)劑為代表(臨床上最常用溴隱亭)的藥物治療，其主要作用機(jī)制是結(jié)合并激活多巴胺D2受體從而抑制泌乳素(Prolactin,PRL)分泌，有效降低大多數(shù)患者的泌乳素水平，并使腫瘤體積縮??；僅有約不到10%的垂體泌乳素瘤患者對(duì)藥物治療不敏感，對(duì)藥物不敏感、不耐受或伴有垂體瘤卒中時(shí)，需要行手術(shù)治療[2,3]。因此，利用影像學(xué)技術(shù)行藥物敏感性的早期預(yù)測(cè)以及治療過程中藥效的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，對(duì)選擇最合適的治療方案、達(dá)到最佳治療效果具有重要的臨床意義。

垂體泌乳素瘤多巴胺受體激動(dòng)劑的治療、耐藥機(jī)制

1.多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)垂體泌乳素瘤的作用機(jī)制

多巴胺受體( DAR)是G蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)氨基酸序列和信號(hào)傳導(dǎo)偶聯(lián)的不同，分為D1受體和D2受體。目前認(rèn)為多巴胺受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制是結(jié)合并激活D2受體后，D2受體通過抑制性的腺苷酸G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)水平降低，介導(dǎo)信號(hào)通路發(fā)揮抑制泌乳素(PRL)合成和分泌的作用，最終結(jié)果是抑制泌乳素瘤細(xì)胞增殖并使細(xì)胞體積縮小[4,5]。

2.多巴胺受體激動(dòng)劑的耐藥性機(jī)制

目前認(rèn)為泌乳素瘤經(jīng)過多巴胺受體激動(dòng)劑規(guī)范治療后，PRL水平未能降至正常且腫瘤體積縮小未超過50%，即為多巴胺受體激動(dòng)劑耐藥。關(guān)于多巴胺受體激動(dòng)劑耐藥性有多種假說：①泌乳素瘤的藥物吸收量減少導(dǎo)致腫瘤血藥濃度降低。而研究發(fā)現(xiàn)敏感型與耐藥型的患者血藥濃度無明顯差異，提示血藥濃度降低可能并非產(chǎn)生耐藥性的主要原因；②耐藥型腫瘤表面D2受體數(shù)量減少，D2受體親和力降低。有研究發(fā)現(xiàn)耐藥型腫瘤的多巴胺受體結(jié)合位點(diǎn)僅為敏感型的10%，D2受體mRNA轉(zhuǎn)錄能力下降，但是與多巴胺受體的親和力無明顯差異，并且耐藥型泌乳素瘤細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶活性變化與結(jié)合位點(diǎn)變化一致，提示耐藥機(jī)制與D2受體數(shù)目、D2受體mRNA表達(dá)有關(guān)，但與受體親和力無關(guān)；③受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路變化，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)耐藥型泌乳素瘤抑制型信號(hào)通路的表達(dá)下降，然而這與多巴胺D2受體mRNA轉(zhuǎn)錄下降相關(guān)[6-8]。綜上所述，目前認(rèn)為耐藥機(jī)制的產(chǎn)生主要與耐藥型腫瘤細(xì)胞表面高親和力D2受體數(shù)目減少有關(guān)，此外G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常也使多巴胺抑制PRL分泌的能力減弱，而血藥濃度的改變需要進(jìn)一步研究。

垂體泌乳素瘤的影像技術(shù)新進(jìn)展

影像技術(shù)近幾年取得了突破性進(jìn)展，使得以MRI為代表的新型影像學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用于垂體腺瘤的診斷與治療評(píng)估，以下對(duì)相關(guān)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)述。

①磁化傳遞技術(shù)。磁化傳遞技術(shù)(magnetization transer,MT)是通過磁化傳遞率(magnetization transer ratio,MTR)定量反映細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)濃度的技術(shù)。大分子物質(zhì)濃度高時(shí)，MT上為低信號(hào)；其機(jī)制是利用連續(xù)偏共振射頻脈沖，選擇性激活結(jié)合水中的氫質(zhì)子，通過化學(xué)交換及偶極交聯(lián)將獲得的能量傳遞給自由水中的氫質(zhì)子進(jìn)行成像[9]。這項(xiàng)技術(shù)被用來研究垂體內(nèi)分泌功能以及評(píng)價(jià)垂體腺瘤術(shù)前、術(shù)后的情況。與正常垂體相比，泌乳素瘤的MTR相對(duì)較高，無功能腺瘤的MTR相對(duì)較低，因此MT有助于鑒別泌乳素瘤與無功能腺瘤，對(duì)制定治療方案具有重要指導(dǎo)意義。MT技術(shù)還可用來評(píng)價(jià)具有內(nèi)分泌功能垂體腺瘤如生長(zhǎng)激素腺瘤的術(shù)后情況，常規(guī)結(jié)構(gòu)MRI陰性但MTR值高提示術(shù)后腫瘤有殘余[10]。

②動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI技術(shù)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI是既能顯示腫瘤的結(jié)構(gòu)又能識(shí)別其病理生理學(xué)特征的定量MRI技術(shù)，分為T1加權(quán)的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE- MRI)和T2加權(quán)的動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比MRI(dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging,DSC-MRI )。目前，DSC-MRI是目前臨床上最常用的MRI灌注成像方法，并且是測(cè)量腦血容量及腦血流量的標(biāo)準(zhǔn)方法，其參數(shù)變化反映的是腫瘤組織的血流動(dòng)力學(xué)變化及血管的多少，并非血腦屏障的破壞程度，有助于鑒別不同類型的鞍區(qū)腫瘤性病變，但是受磁敏感偽影、腫瘤出血及鈣化的影響，其用于評(píng)估垂體病變的價(jià)值有限。DCE-MRI可以定量分析腫瘤微血管的滲透性及灌注情況，因此廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)及評(píng)估腫瘤的療效、以抗腫瘤血管為代表的新藥的研發(fā)及藥效評(píng)估[11,12]。DCE-MRI技術(shù)的數(shù)據(jù)分析方法包括半定量及定量分析。半定量參數(shù)包括時(shí)間-信號(hào)曲線類型、達(dá)峰時(shí)間、強(qiáng)化峰值、早期強(qiáng)化率等，定量參數(shù)包括對(duì)比劑從血管到組織間的滲透率(Ktrans)、細(xì)胞外間隙容積與血管內(nèi)容積比(Kep)、細(xì)胞外間隙容積(Ve)。采用DCE-MRI半定量分析方法鑒別垂體腺瘤類型、評(píng)價(jià)垂體大腺瘤的血供分布具有重要價(jià)值，DCE- MRI時(shí)間-信號(hào)曲線的參數(shù)達(dá)峰前斜率(prepeakslope,PPS)在鑒別促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)分泌型垂體腺瘤與無功能的垂體腺瘤時(shí)具有指導(dǎo)意義，ACTH瘤的PPS值較低[13]。垂體大腺瘤動(dòng)態(tài)增強(qiáng)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線不同類型之間的腫瘤微血管密度值有明顯差異，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI曲線類型、增強(qiáng)參數(shù)最大斜率(steepest slope,SSmax)與腫瘤 MVD關(guān)系密切[14,15]。Rossi Espagnet等[16]論證了采用三維容積內(nèi)插體部檢查(volume interpolated body examination,VIBE)在信號(hào)增強(qiáng)模式下能夠定量評(píng)估垂體前葉、后葉及中間部的時(shí)間差異。此外，術(shù)中DCE-MRI在顯示腫瘤結(jié)構(gòu)、與周圍鄰近組織關(guān)系、反映腫瘤血供情況中具有明顯優(yōu)勢(shì)，可減少手術(shù)錯(cuò)誤的發(fā)生率[17]。DCE-MRI矢狀面與冠狀面的圖像結(jié)合，既縮短了掃描時(shí)間，又提高了垂體微腺瘤的診斷符合率[18]?？傊瑒?dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI在垂體腺瘤類型鑒別及定量分析垂體泌乳素瘤血供方面具有重要價(jià)值。

③3D高清分辨磁共振技術(shù)。最近一些新型的3D-MRI技術(shù)廣泛應(yīng)用于垂體微腺瘤病變的診斷，包括3D-SPACE序列、3D-SPGR序列、CISS序列、3D-GRE序列及3D動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)。這些新型3D-MRI技術(shù)較常規(guī)3D-MRI技術(shù)提高了圖像分辨力、對(duì)比度，可獲得更清晰的圖像，縮短了掃描時(shí)間，減少了偽影的產(chǎn)生，也提高了微腺瘤的檢出率；在顯示腫瘤邊界及其與海綿竇、頸內(nèi)血管的關(guān)系時(shí)較常規(guī)序列具有明顯優(yōu)勢(shì)[19-22]。

④其他新的技術(shù)。此外，有研究表明DCE-MCT聯(lián)合曲線下面積(area under the curve,AUC)有助于發(fā)現(xiàn)及診斷微腺瘤，可以作為MRI檢查的補(bǔ)充檢查方式[23]。PET利用不同示蹤劑，可以診斷及鑒別垂體腺瘤，區(qū)分腫瘤實(shí)質(zhì)成分與纖維化、壞死、出血、囊變區(qū)域，區(qū)分術(shù)后改變與復(fù)發(fā)區(qū)域，鑒別腫瘤的類別，評(píng)估藥物治療效果。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG )PET顯像可以定量測(cè)定腫瘤的葡萄糖代謝率，從而鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與壞死。利用氨基酸代謝顯像中的11C-蛋氨酸(11C -methionine，11C-MET)PET顯像及受體顯像可以評(píng)估泌乳素瘤的藥物治療效果，調(diào)整臨床用藥方案[24,25]。

垂體泌乳素瘤多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療的影像學(xué)研究進(jìn)展

約不到10%的垂體泌乳素瘤患者對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭的治療不敏感，需要更換其他治療方式，因此利用影像學(xué)技術(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物濃度、早期預(yù)測(cè)藥物敏感性對(duì)評(píng)估泌乳素瘤的治療效果、制定最佳治療方案至關(guān)重要。

1.預(yù)測(cè)藥物療效

結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)及MRI灌注成像在臨床預(yù)測(cè)藥物療效方面具有指導(dǎo)意義。Delgrange等[26]對(duì)49例接受卡麥角林藥物治療的垂體大腺瘤患者按腫瘤侵犯頸內(nèi)動(dòng)脈程度分成四組，通過監(jiān)測(cè)血清PRL值及腫瘤體積大小來評(píng)價(jià)藥物治療效果，結(jié)果顯示海綿竇受侵程度及范圍越高，對(duì)藥物的反應(yīng)越不敏感。因此利用MRI技術(shù)評(píng)估腫瘤侵犯海綿竇的程度及范圍，有助于預(yù)測(cè)腫瘤是否耐藥，從而預(yù)測(cè)藥物治療效果，結(jié)合3D-MRI序列觀察效果更好。

多巴胺受體激動(dòng)劑耐藥性與泌乳素瘤血管滲透性及血供分布密切相關(guān)，因此分析動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI參數(shù)有助于預(yù)測(cè)藥物療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI半定量分析指標(biāo)PPS值是較好的預(yù)測(cè)多巴胺受體激動(dòng)劑耐藥性的指標(biāo)。該研究比較耐藥型與敏感型、接受藥物治療與未接受藥物治療以及首次MRI與隨訪動(dòng)態(tài)MRI之間的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振半定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)藥物耐藥型患者的PPS值高于藥物敏感型患者，但其他參數(shù)如增強(qiáng)峰值(enhancement peak，EP)、對(duì)比增強(qiáng)率(enhancement ratio，ER)時(shí)間與其他組沒有明顯差異[27]。

2.監(jiān)測(cè)治療過程

多巴胺受體激動(dòng)劑可以改變泌乳素瘤的T2WI信號(hào)，觀察T2WI信號(hào)改變?cè)趧?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物水平方面具有重要價(jià)值。Kurosaki等[28]對(duì)10例正在接受卡麥角林治療的垂體泌乳素大腺瘤患者行3.0T MRI掃描，觀察發(fā)現(xiàn)所有患者經(jīng)卡麥角林治療后腫瘤體積均縮小，90%的患者PRL水平降至正常，60%的患者腫瘤在T2WI上信號(hào)減低。如果經(jīng)過治療未發(fā)現(xiàn)上述腫瘤體積縮小、T2信號(hào)降低征象，提示患者可能對(duì)藥物不敏感，存在耐藥現(xiàn)象，治療效果不佳。

垂體泌乳素瘤的血管通透性與單純高泌乳素血癥患者及正常垂體不同，而多巴胺激動(dòng)劑藥物使腫瘤血管的生長(zhǎng)發(fā)生重要變化，因此分析動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)有助于監(jiān)測(cè)藥物療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)多巴胺受體激動(dòng)劑治療后的泌乳素瘤血流參數(shù)(增強(qiáng)指數(shù))降低，敏感型泌乳素瘤的血流參數(shù)降低可先于體積縮小發(fā)生，如果治療后血流參數(shù)沒有降低，提示藥物療效不佳[29]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)論，可以認(rèn)為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在預(yù)測(cè)藥物療效、監(jiān)測(cè)療效及評(píng)估耐藥方面具有重要價(jià)值。

此外，多巴胺受體激動(dòng)劑作用機(jī)制與D2受體有關(guān)，并且耐藥性的產(chǎn)生也與D2受體數(shù)量減少有關(guān)，因此利用PET受體顯像技術(shù)可以監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)藥物治療效果。受體顯像將放射性核素與特定的配體連接，藥劑更特異性地結(jié)合相應(yīng)的受體，顯示人體內(nèi)表達(dá)這種受體的細(xì)胞。選擇18F-fallypride和18F-FDG作為示蹤劑進(jìn)行PET掃描，在評(píng)估泌乳素瘤的發(fā)生發(fā)展方面意義重大，D2受體的變化情況可能反映藥物的治療效果。選擇123I-1BZM作為示蹤劑，可以預(yù)測(cè)多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)無功能垂體腺瘤的藥效反應(yīng)，有學(xué)者認(rèn)為123I-Epidepride預(yù)測(cè)藥效更好。治療前通過PET評(píng)估患者D2受體數(shù)量可以監(jiān)測(cè)藥效和預(yù)測(cè)療效，從而及時(shí)調(diào)整并選擇最佳治療方案。PET氨基酸代謝顯像在監(jiān)測(cè)治療效果及指導(dǎo)臨床用藥方面也具有重要價(jià)值。腦腫瘤代謝過程中，氨基酸代謝增加，利用氨基酸代謝的示蹤劑如11C-蛋氨酸(11C -MET)可以顯示腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成情況，反映腫瘤細(xì)胞的增殖能力。通過11C-MET作為示蹤劑的PET顯像可以觀測(cè)到經(jīng)溴隱亭治療后，泌乳素瘤的T/N值迅速明顯下降，這主要是治療后泌乳素水平下降導(dǎo)致的。經(jīng)溴隱亭治療后，有時(shí)腫瘤細(xì)胞受損腫脹，MRI上可能表現(xiàn)為瘤體增大，無法準(zhǔn)確判斷藥物療效；而11C-MET PET可顯示腫瘤內(nèi)代謝減低，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與組織壞死、纖維化，更準(zhǔn)確地評(píng)估藥效[30,31]。

總結(jié)與展望

關(guān)于MRI技術(shù)評(píng)估垂體泌乳素瘤藥物療效的研究目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道很少，需要我們進(jìn)一步深入研究，這對(duì)垂體泌乳素瘤患者的治療意義重大，希望未來先進(jìn)的MRI技術(shù)可輔助指導(dǎo)臨床選擇藥物、調(diào)整劑量、進(jìn)行指標(biāo)監(jiān)測(cè)及規(guī)劃停藥時(shí)間，這對(duì)于患者的預(yù)后具有重要意義。