血管性認(rèn)知功能障礙與C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、維生素B12及葉酸的相關(guān)性研究

張雪玲　王黎明　陳念東　林曉光　杜合賓

隨著我國(guó)人口的老齡化，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率也逐漸上升，成為影響中老年人生活質(zhì)量的一類重要的公共衛(wèi)生問題。依據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)的癡呆構(gòu)成比研究顯示，我國(guó)Vascular dementia(VD)占所有癡呆的36%，高于歐美國(guó)家VD占所有癡呆的構(gòu)成比占20%～30%，推測(cè)其原因可能與我國(guó)的腦血管病較高發(fā)病率相關(guān)。近年來，由糖尿病、高血壓病及腦小血管病等引起的血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)越來越引起人們的重視，VCI可分為未達(dá)到癡呆的血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)和VD，包括了血管性的認(rèn)知功能障礙從輕到重的完整的整個(gè)發(fā)病病程，VD是VCI的嚴(yán)重程度達(dá)到癡呆的病程階段。另外，我國(guó)腦血管病的年輕化趨勢(shì)愈發(fā)加劇了VCI的日益年輕化，因此及早篩查出VCIND患者以及檢測(cè)相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物并進(jìn)一步了解其在認(rèn)知損害中的作用對(duì)早期診斷VCI患者具有重要意義。本研究通過探討血C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及高同型半胱氨酸血癥(homocystinelevels,Hcy)與VCI患者M(jìn)oCA量表評(píng)得分(MoCA Scores)的相關(guān)性，分析患者血CRP、HCY、維生素B12(VitB12、葉酸(folic acid,FA)水平與認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的相關(guān)性，為早期輔助診斷VCI提供客觀依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2014年12月～2016年6月南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院患者共100例，VCI診斷符合《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》(2016)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2分組：由經(jīng)過嚴(yán)格神經(jīng)心理學(xué)量表標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)受試者進(jìn)行 MoCA量表測(cè)試，按納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合VCI診斷及正常對(duì)照受試者共100例，根據(jù)病史、體征、影像學(xué)檢查及MoCA量表評(píng)分資料，按照認(rèn)知功能損害的程度分正常對(duì)照(NC)組、非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(VCIND)組和血管性癡呆(VD)組。

1.3具體入組標(biāo)準(zhǔn)為NC組：共30例,其中男16例，女14例，年齡56～83歲，平均年齡(66.6±5.7)歲，平均受教育年限(9.1±2.5)年，有心腦血管病危險(xiǎn)因素，無(wú)認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)及依據(jù)，MoCA評(píng)分≥26分；VCIND組：共39例，其中男24例，女15例，年齡59～84歲，平均年齡(65.6±6.3)歲，平均受教育年限(9.3±2.4)年，有心腦血管病危險(xiǎn)因素及腦血管病史，基本的日常生活能力沒有受損，復(fù)雜的工具性日常生活能力可輕微受損，但未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MoCA量表得分20～25分，符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第V版(DSM-V)輕度血管性認(rèn)知障礙(即VCIND)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；VD組：共31例，其中男18例，女13例，年齡58～85歲，平均年齡66.5±6.7歲，平均受教育年限(9.6±3.3)年,有心腦血管病危險(xiǎn)因素及腦血管病史，認(rèn)知功能障礙明顯損害，其日常生活能力、職業(yè)或社交能力明顯受損，MoCA 量表得分<20分，并且符合DSM-V的重度血管性認(rèn)知障礙(即血管性癡呆)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴早期表現(xiàn)記憶缺損，且進(jìn)行性加重，或其它認(rèn)知功能障礙如失語(yǔ)、失用、失認(rèn)等，但影像學(xué)檢查無(wú)相應(yīng)的局灶性損害；⑵由腦血管病以外的其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙(如中樞系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病、癲癇、精神病、肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、酒精性腦病或藥物濫用等)；⑶嚴(yán)重的視力、聽力障礙，嚴(yán)重失語(yǔ)或肢體功能障礙而影響檢查者；⑷ HIS<4 分。

1.5標(biāo)本采集所有患者均于入組后抽取早晨空腹血標(biāo)本送本院檢驗(yàn)科，檢測(cè)患者C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、Vitamin B12和血清葉酸水平。

1.6MoCA量表評(píng)分選擇具備較好的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值以及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的 MoCA 量表作為血管性認(rèn)知功能障礙的篩查工具，由經(jīng)過嚴(yán)格神經(jīng)心理學(xué)量表標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行 MoCA量表篩查。認(rèn)知功能具體評(píng)分為視空間與執(zhí)行能力、命名能力、注意力、延遲記憶、定向力、語(yǔ)言流暢和抽象思維七個(gè)項(xiàng)目，各子項(xiàng)滿分依次為5、3、6、3、2、5與6分，按照具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記錄分值，MoCA量表總計(jì)30分。

2　結(jié)　果

2.13組基本資料比較

表1　VCIND組與NC組的基本資料比較)

3組患者的年齡、性別和受教育年限比較無(wú)明顯差異(表1)。

2.23組患者血CRP、 Hcy、VitB12及FA水平比較

表2　3組患者血CRP、 Hcy、VitB12及FA水平比較)

注：與NC組比較，*P<0.05，▲P<0.01，與VCIND組比較，△P<0.05

(1)VCIND組患者血CRP和Hcy水平高于NC組(P<0.05)；VCIND組患者血VtimaniB12和血清FA水平低于NC組(P<0.05)；(2)VD組患者血CRP和Hcy水平高于VCIND組(P<0.05)；VD組患者血VitB12和血FA水平低于VCIND組(P<0.05)；(3)VD組患者血CRP和Hcy水平明顯高于NC組，VD組患者血VtimaniB12和血清FA水平明顯低于NC組(P<0.01)(表2)。

2.33組患者高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率分析血漿同型半胱氨酸的正常范圍為5～15 μmol/L(高效液相色譜法),高于15 μmol/L則診斷為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，3組患者高Hcy例數(shù)以及高Hcy發(fā)生率見表3。

表3　3組患者HHcy的發(fā)生率比較

注：與NC組比較，*P<0.05，▲P<0.01；與VCIND組比較，△P<0.05

2.43組患者血CRP、Hcy、VitB12及FA的水平與相對(duì)應(yīng)MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，3組患者血CRP、Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.56,P<0.05),血VitB12及FA的水平與MoCA評(píng)分無(wú)相關(guān)性(r=0，P>0.05)。

3　討　論

近年來，隨著人口的老齡化趨勢(shì)以及人們生活水平的提高，我國(guó)腦血管病的發(fā)病率居高不下，由各種腦血管疾病危險(xiǎn)因素和明顯或不明顯腦血管病引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類認(rèn)知損害綜合征即血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)的發(fā)病率也逐漸上升。根據(jù)認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度，VCI分為非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)和血管性癡呆(VD)，包括VCI患者認(rèn)知功能損害從輕到重的各個(gè)階段[1]，VCI一旦進(jìn)展為血管性癡呆(VD)則可能嚴(yán)重威脅著患者的健康及生命，VCI概念尤其是VCIND概念的提出是對(duì)VD概念的完善和擴(kuò)展，為血管病所引起的認(rèn)知功能損害的早期診斷和干預(yù)提供了理論依據(jù)，VCIND是VD發(fā)生前的一個(gè)可干預(yù)階段，及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)VCIND患者的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度、認(rèn)知領(lǐng)域損害模式及損害特征對(duì)VCIND的早期診斷、病情隨訪及早期干預(yù)具有重要的臨床意義。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)VCI的早期篩查及診斷研究主要集中在從患者臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、神經(jīng)影像學(xué)檢查以及各種危險(xiǎn)因素評(píng)估等方面。諸多研究證實(shí)，MoCA量表在評(píng)估血管性輕度認(rèn)知功能障礙具有更好的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值以及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[2]，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究所建議以MoCA量表作為VCI的篩查手段[3]。MoCA量表評(píng)定了許多不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力，量表總分30分，英文原版正常分界值設(shè)為≥26分。與國(guó)外研究所指定的我國(guó)VCI患者篩查標(biāo)準(zhǔn)為25/26分不同，張彥紅等[3]人提出MoCA量表在篩查VCI時(shí)的最佳劃界值為23/24分，在篩查VD時(shí)最佳劃分19/20分更細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)，有利于早期篩查出VICND及VD。本研究采用目前國(guó)際統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)方法——MoCA量表，篩查腦血管病患者中VCIND及VD，具體分組標(biāo)準(zhǔn)為MoCA量表得分≥26分為正常對(duì)照組，20分≤MoCA量表得分<26分為非癡呆型血管性認(rèn)知障礙組，<20分為血管性癡呆組。鑒于VCI 病因的復(fù)雜性、病情的危害性、病程的進(jìn)展性及有望早期診斷干預(yù)性等特點(diǎn)，關(guān)于早期篩查、早期通過實(shí)驗(yàn)室相關(guān)數(shù)據(jù)評(píng)估以及早期干預(yù)VCI等研究已經(jīng)成為神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，本研究通過探討VCI患者血C-反應(yīng)蛋白(CRP)、漿同型半胱氨酸(Hcy)、VitB12、葉酸(FA)水平的差異及其與認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的相關(guān)性為早期輔助診斷VCI提供客觀依據(jù)。

在VCI的生物學(xué)標(biāo)志物研究方面，目前認(rèn)為VCI發(fā)病可能是在多種機(jī)制的共同作用下引起的。有研究表明，一些炎性因子與VCI可能有相關(guān)性，而炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[4]。因此，檢測(cè)相關(guān)炎性標(biāo)志物及分析其在認(rèn)知損害病程中的作用有助于VCI患者的早期防治。CRP是一種非糖基化聚合蛋白，是臨床最常用最重要的炎癥標(biāo)記物。張榮偉等[5]研究發(fā)現(xiàn)高炎癥反應(yīng)可促進(jìn)認(rèn)知功能的下降，并且發(fā)現(xiàn)炎癥因子與代謝綜合征的各個(gè)組分及胰島素抵抗綜合征相關(guān)，提示二者相互作用，共同導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。Scmidt等[6]報(bào)道了炎癥標(biāo)記物可以反映與癡呆有關(guān)的腦血管機(jī)制，這些炎性標(biāo)志物在臨床癥狀出現(xiàn)前就可能檢測(cè)到。本研究結(jié)果表明，VCIND及VD組患者CRP水平高于NC組，VD組患者CRP水平高于VCIND組，患者CRP水平與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，與張榮偉等研究結(jié)果一致，可見血清CRP可能參與了VCI的病理過程，也可以作為評(píng)估認(rèn)知功能的參考指標(biāo)。推測(cè)CRP影響認(rèn)知功能的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激及神經(jīng)毒性有關(guān)。

Hcy是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸循環(huán)途徑的中間代謝產(chǎn)物，高Hcy參與動(dòng)脈粥樣硬化及神經(jīng)毒性的病理生理過程，是導(dǎo)致腦血管病的重要危險(xiǎn)因素。許多研究表明，高Hcy增加了血管性癡呆和阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)[7-8]；血漿Hcy水平升高可作為老年人早期認(rèn)知功能損害的標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，不僅腦梗死與高Hcy水平有關(guān)系，VCI的發(fā)生發(fā)展也與高Hcy水平有關(guān)，Hcy是VCI的直接因素；國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血Hcy水平升高和FOL水平降低與阿爾茨海默病和血管性癡呆有顯著相關(guān)性，高 Hcy 血癥是早期認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素，不僅在疾病的早期，在癡呆的任何階段Hcy與認(rèn)知障礙有關(guān)。

Hcy除了通過神經(jīng)毒性和血管作用兩大機(jī)制導(dǎo)致輕度血管性認(rèn)知功能障礙，還有研究表明Hcy對(duì)海馬部神經(jīng)元具有興奮毒性作用，也有研究表明隨著同型半胱氨酸水平的增高，大腦灰質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞也會(huì)相應(yīng)減少[12]，同時(shí)會(huì)損害空間結(jié)構(gòu)能力[13]，Hcy可能通過這些多重機(jī)制參與VCI的病理過程，Hcy水平的升高可見于VCI的患者，高Hcy與認(rèn)知功能障礙有關(guān)系。本研究結(jié)果表明，VCIND組患者血Hcy水平高于NC組(P<0.05)，VD組患者血Hcy水平VCIND組(P<0.05)，VD組患者血Hcy水平明顯高于NC組(P<0.01)；VCIND組及VD組血HHcy發(fā)生率明顯高于NC組，并且血Hcy水平與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，說明血Hcy水平可能是VCI病程中的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也可能是認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的重要判斷指標(biāo)，特別是患者處于VCIND期應(yīng)該引起足夠的臨床重視和早期干預(yù)。

Vitamin B12作為甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶，參與Hcy變?yōu)榧琢虬匪岬姆磻?yīng)，VitaminB12和FA在代謝上相互依賴，F(xiàn)A、VitB12的作為Hcy代謝的輔助因子影響著Hcy水平。長(zhǎng)久以來眾多研究表明葉酸、VitB12缺乏可造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，有文獻(xiàn)報(bào)道VCIND患者葉酸、VitB12低于正常水平，畢勝等[14]研究VD組平均血漿葉酸、VitB12水平明顯低于非癡呆腦梗死組，VCI患者的血Hcy水平明顯升高，血VitB12水平和FOL水平明顯降低，提示血VitB12水平和FOL水平降低導(dǎo)致的高Hcy可能是VCI的危險(xiǎn)因素之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VCIND組患者血VitB12和血清FA水平低于NC組(P<0.05)；VD組患者血VitB12和血FA水平低于VCIND組(P<0.05)；VD組患者血VitB12和血清FA水平明顯低于NC組(P<0.01)；3組血CRP、VitB12及FA的水平與MoCA評(píng)分無(wú)相關(guān)性(r=0,P>0.05)，本研究結(jié)果提示，VCI患者血VitB12、FA水平與血Hcy相互作用可能共同參與了VCI整個(gè)臨床病理進(jìn)程，值得早期關(guān)注與干預(yù)，但是VCI患者的血VitB12、FA水平與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，這與國(guó)內(nèi)外諸多研究基本相符。

總之，VCI是中老年人慢性進(jìn)展性認(rèn)知損害最常見的類型，其中在VCIND階段患者的認(rèn)知功能損害較輕，有多種可干預(yù)的危險(xiǎn)因素存在。本研究結(jié)果提示，從VCIND進(jìn)展到VD病程中患者血CRP、Hcy水平升高和VitB12、FA水平的降低可能是VCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一；血CRP、Hcy水平與VCI認(rèn)知損害程度呈正相關(guān)，而VitB12、FA水平則與VCI認(rèn)知損害程度無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系,因此患者血CRP、Hcy水平可能是VCI發(fā)病及認(rèn)知損害進(jìn)展的重要因素，對(duì)VCI患者的輔助診斷具有參考價(jià)值；VCI患者血VitB12、FA水平與血Hcy相互作用可能共同參與了VCI整個(gè)臨床病理進(jìn)程，值得早期關(guān)注與干預(yù)。

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