脊髓損傷患者的新希望

2018-03-29 20:22:32

南方周末 2018-03-29

美國科學家首次利用神經(jīng)干細胞在靈長類動物上治療脊髓損傷取得進展，這為脊髓損傷患者的康復帶來新的希望。

南方周末特約撰稿湯波

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球每年約有25萬-50萬的脊髓損傷患者，其中約有一半患者最終發(fā)展成肢體癱瘓，給患者、家屬乃至整個社會帶來無盡的痛苦和沉重的經(jīng)濟負擔。不過，最近日益成熟的干細胞移植技術(shù)，展現(xiàn)出了修復受損神經(jīng)系統(tǒng)的巨大潛力，為脊髓損傷患者帶來新的希望。

從大鼠到猴子

據(jù)2018年2月26日英國《自然醫(yī)學》雜志報道，美國加州大學圣地亞哥分校的神經(jīng)學家馬克·圖辛斯基（Mark Tuszynski）教授團隊將人脊髓神經(jīng)祖細胞移植到脊髓損傷獼猴的受傷部位，發(fā)現(xiàn)移植的人神經(jīng)干細胞不僅在猴子體內(nèi)存活了至少9個月，并與猴子的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生連接，而且能幫助四肢癱瘓的獼猴恢復前肢的部分功能。這是首次利用神經(jīng)干細胞在靈長類動物上治療脊髓損傷取得可喜的進展。

三十多年來，神經(jīng)科學家一直在嘗試利用人的神經(jīng)干細胞移植來治療脊髓損傷。之前，科學家們已在嚙齒類動物上開展了一系列臨床前的研究，移植的人神經(jīng)干細胞也能幫助大鼠恢復已癱瘓的四肢功能。但是由于嚙齒類動物與人類身體構(gòu)造存在顯著差異，而且體型小、壽命短，導致利用嚙齒類動物建立的治療方法很難擴展到人體身上，因此嚙齒類動物實驗更多在基礎(chǔ)研究上發(fā)揮作用，對人體臨床試驗的參考價值則大打折扣。

圖辛斯基教授是一名資深的神經(jīng)科學家，一直致力于神經(jīng)發(fā)育學和干細胞治療脊髓損傷的研究。圖辛斯基教授團隊在總結(jié)前人的研究時發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷之所以難以修復，主要是損傷部位存在一些抑制因素，如損傷部位會產(chǎn)生一些抑制軸突生長和細胞外基質(zhì)形成的蛋白，同時也缺少促進神經(jīng)細胞生長的生長因子，這些不利因素導致脊髓損傷部位難以形成有效的神經(jīng)軸突，因此無法使脊髓損傷部位周邊的神經(jīng)細胞建立有效的連接，這也是導致脊髓受傷后患者的肢體逐步喪失運動功能的重要原因。

不過，早在2012年，圖辛斯基教授團隊通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，移植的人類神經(jīng)干細胞能夠克服這些抑制環(huán)境，在嚴重脊髓損傷大鼠的受傷部位形成人類神經(jīng)軸突，并與大鼠受傷部位的神經(jīng)細胞形成豐富的突觸，從而為受傷部位周邊的神經(jīng)細胞重新建立聯(lián)系，展現(xiàn)出神經(jīng)干細胞治療嚴重脊髓損傷的潛力。該研究結(jié)果發(fā)表在著名的《細胞》雜志上，也為圖辛斯基教授團隊開展后續(xù)研究樹立了信心。

為了進一步探討神經(jīng)干細胞移植治療嚴重脊髓損傷的可行性，圖辛斯基教授團隊培育出一種源自人脊髓的多能神經(jīng)祖細胞，這種神經(jīng)祖細胞是由神經(jīng)干細胞直接分化而來，具有繼續(xù)分化形成所有神經(jīng)細胞的能力。研究人員用手術(shù)刀將實驗猴的頸部脊髓切斷，兩周后將人神經(jīng)祖細胞移植到4只嚴重脊髓損傷獼猴的傷口中，同時加入了一些藥物以克服神經(jīng)祖細胞發(fā)育的抑制因素，不過，這些人神經(jīng)祖細胞并沒有起到期望的效果。

研究人員推測，這可能是因為輔助藥物劑量不夠。接下來，研究人員加大了輔助藥物劑量，重新將人神經(jīng)祖細胞移植到另外5只同樣被切斷脊髓的實驗猴傷口處，大約2個月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，移植的人神經(jīng)祖細胞在實驗猴的傷口處形成大量的新神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，每只實驗猴傷口處長出了大約15萬個新的神經(jīng)軸突，延伸長度可達50毫米，可以覆蓋脊髓的所有區(qū)域，存活時間最長可達9個月以上，而且研究人員還觀察到，這些人神經(jīng)祖細胞形成的神經(jīng)細胞能與實驗猴的神經(jīng)細胞建立有效的聯(lián)系，也就是說新生的人神經(jīng)細胞能幫助實驗猴傳遞神經(jīng)信號，這是脊髓嚴重受損的實驗猴能夠恢復四肢部分功能的基礎(chǔ)。

更令人驚喜的是，研究人員的確觀察到實驗猴的四肢，特別是前肢運動能力得到顯著改善。5只實驗猴的脊髓損傷部位和程度各不相同，不過相對于沒有移植干細胞的四肢癱瘓猴子，其前肢的運動能力都得到一定程度的改善，如移植干細胞的實驗猴能彎曲手指來抓取橙子，而對照猴子的手指則保持僵硬狀態(tài)。

“這類細胞治療仍然處于研究早期，不過最終可能發(fā)展成為治療中樞神經(jīng)損傷，甚至神經(jīng)退行性疾病的可靠方法?！泵绹Ｄ瑺柎髮W醫(yī)學院的一位神經(jīng)學家喬納森·格拉斯（Jonathan Glass）博士對美國《科學家》雜志表示。另一位神經(jīng)學家，美國羅切斯特大學的斯蒂芬·古德曼（Steve Goldman）博士評論說，這是脊髓損傷研究領(lǐng)域從老鼠到猴子的一項重大飛躍。馬克·圖辛斯基教授則對媒體說，這項研究讓他們對人體臨床試驗更有信心。

第一個幸運的患者

除了物理治療，醫(yī)學界對于嚴重脊髓損傷并沒有特別有效的治療手段，減少高位癱瘓所引發(fā)的并發(fā)癥、改善患者的生活質(zhì)量成為醫(yī)生、患者及其家屬最切實可行的追求。不過，盡管沒有在靈長類動物上得到充分驗證，在嚙齒類動物身上開展了臨床前試驗之后，一些醫(yī)生和患者已經(jīng)急不可耐地開展嘗試神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的人體臨床試驗。來自波蘭的戴瑞克·菲迪卡（Darek Fidyka）正是這一嘗試的受益者，他也被認為是第一個通過神經(jīng)細胞治療得到恢復的脊髓損傷患者。

戴瑞克·菲迪卡原本是一名波蘭小企業(yè)主，身材高大，體格健壯，還擔任當?shù)氐闹驹赶绬T。2010年7月的一天，菲迪卡被他女朋友醉酒的前夫刺了18刀，其中一刀刺穿了菲迪卡的第9根胸椎，幾乎完全切斷了他的脊髓。兇手很快逃離現(xiàn)場，并在附近的一個小樹林中上吊自盡。

幸運的是，菲迪卡活了下來，不過他的腿部已經(jīng)漸漸失去知覺。之后兩年里，菲迪卡主要在醫(yī)院和家里接受物理治療，但是沒有多少好轉(zhuǎn)，在受傷不到一年，他的大小便開始失禁、腿部無力，且沒有絲毫知覺，只能整天躺在床上，甚至都不能坐輪椅。這時，他的一個親戚看到一則媒體報道，波蘭弗羅茨瓦夫醫(yī)科大學的神經(jīng)外科醫(yī)生帕維爾·塔巴科（Pawel Tabakow）正在開展神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的研究，并將這一消息告訴了菲迪卡。

其實，帕維爾·塔巴科當時正在與英國倫敦大學學院的著名神經(jīng)學家杰弗里·雷斯曼（Geoffrey Raisman）博士合作，利用從患者鼻腔分離出的一種嗅鞘細胞，移植到患者的脊髓損傷傷口，以期改善四肢癱瘓患者四肢的運動功能。嗅鞘細胞是一種主要存在于鼻腔的嗅上皮和大腦嗅神經(jīng)的膠質(zhì)細胞，是目前所發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中極少數(shù)可再生細胞之一，主要功能是為嗅神經(jīng)提供營養(yǎng)，促進神經(jīng)軸突的形成和生長，因此常常被神經(jīng)學家用來進行神經(jīng)修復研究和臨床應用。

雷斯曼和塔巴科團隊原計劃從菲迪卡的鼻腔中分離嗅鞘細胞，不過菲迪卡之前得過嚴重的鼻炎，鼻腔中的嗅鞘細胞遭到大面積損壞。2012年4月，雷斯曼和塔巴科團隊不得不通過開顱手術(shù)，從菲迪卡前腦的嗅球中分離培養(yǎng)嗅鞘細胞，然后將約50萬個這種嗅鞘細胞分批注射到菲迪卡的脊髓斷裂處。剛開始，奇跡并沒有發(fā)生。不過3個月后，菲迪卡慢慢能收縮腿部肌肉，肌肉力量也逐步開始增加，半年后竟然可以借助支架行走幾步。到2014年10月菲迪卡接受《紐約客》記者采訪時，他已經(jīng)可以借助支架步行到醫(yī)院外，而且能駕駛汽車，甚至連性功能也得到恢復。據(jù)英國廣播電視臺2016年4月報道，菲迪卡已能騎行一種三輪車。對于一個癱瘓多年的患者，每一項身體運動機能的恢復，無疑都是一個奇跡。

2014年10月，雷斯曼和塔巴科團隊將這一臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《細胞移植》雜志上。